(中国医科大学附属第四医院肿瘤三科，沈阳110032)

肾癌常用分子靶向治疗药物

张璐

(中国医科大学附属第四医院肿瘤三科，沈阳110032)

文章介绍肾癌常用分子靶向治疗药物。

靶向药物；分子；肾癌；索拉非尼；舒尼替尼

从2005年开始，肾细胞癌治疗进入了靶向时代，迄今为止，美国FDA总共批准索拉非尼、舒尼替尼、替西罗莫司、依维莫司、贝伐珠单抗联合干扰素-α、培唑帕尼、阿西替尼、纳武单抗、卡博替尼和乐伐替尼10种靶向药物治疗晚期肾细胞癌。索拉非尼和舒尼替尼最为常用，属于VEGF/VEGFR信号通路抑制剂。

1 索拉非尼

索拉非尼是第一项获得FDA批准用于肾癌抗血管生成治疗的多靶点受体酪氨酸酶抑制剂，2005年12月通过FDA批准，用于晚期肾细胞癌的治疗。

1.1 化学名称 4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲苯磺酸盐。

1.2 作用机制 索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERK信号转导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制血管内皮生长因子和血小板源性生长因子受体，阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应而达到抑制肿瘤生长的目的。在体外，索拉非尼是cRAF、野生型和突变型bRAF的强效抑制剂，能抑制cRAF和bRAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性。RAF是刺激肿瘤细胞生长的信号转导通路中的一个重要激酶。大多数生长因子，包括EGF、PDGF、VEGF等，与细胞膜表面的受体结合后首先激活RAS，RAS可进一步激活RAF/MEK/ERK信号传导通路，最终调节基因转录和促进细胞增殖。生长因子受体酪氨酸激酶活性的增加、RAS过度表达或突变、RAS下游信号通路蛋白，如bRAF的突变均可导致RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的过度激活，从而导致细胞的过度增殖。索拉非尼通过抑制RAF激酶的活性而抑制了促进细胞增殖的RAF/ MEK/ERK信号通路，因此能直接抑制肿瘤细胞的增殖。

索拉非尼同时还是多种受体酪氨酸激酶的抑制剂，包括VEGFR和PDGFR-β、Flt3和c-Kit。而VEGF和PDGF是促进血管生成的重要调节因子。因此索拉非尼可以通过抑制VEGFR和PDGFR的活性而抑制肿瘤新生血管的形成，从而切断肿瘤细胞的营养供应。Flt和c-Kit受体的活化参与了肿瘤的演进和增殖，索拉非尼对这两种受体酪氨酸激酶活性的抑制从另一方面直接抑制了肿瘤细胞的增殖。

1.3 临床研究 索拉非尼用于一线治疗转移性肾癌的临床数据主要来自三项临床研究，分别为索拉非尼与干扰素对照的Ⅱ期临床研究、阿西替尼与索拉非尼对照的一线研究和TIVO-1临床研究。

索拉非尼与干扰素(IFN)比较用于晚期肾癌一线治疗的随机对照Ⅱ期临床研究结果显示，索拉非尼治疗组客观有效率为15%，中位PFS为5.7个月，未能优于IFN治疗组。Tivozanib与索拉非尼对照用于转移性肾癌一线治疗的国际多中心Ⅲ期临床试验中，索拉非尼治疗组的客观有效率为24%，中位PFS时间达到了9.1个月，中位总生存时间为29.3个月，这是目前所有临床研究中关于索拉非尼一线治疗转移性肾癌疗效最好的临床试验数据。

国内索拉非尼的注册临床研究为IIT研究，共纳入62例患者，结果显示客观有效率为19.4%，疾病控制率为77.4%，中位PFS为9.6个月。其后国内临床实践一级后续回顾性分析进一步确认了索拉非尼一线治疗转移性肾癌的疗效。2016年，ASCOGU报告了一项来自北大肿瘤医院、复旦大学肿瘤医院、北大医院三中心共计852例晚期肾癌一线靶向治疗的回顾性研究，比较了晚期肾癌一线接受索拉非尼与舒尼替尼的疗效，结果显示索拉非尼治疗组共483例，一线治疗的中位无进展生存时间为11.1个月，中位生存时间为24个月。

基于近年来上述涉及索拉非尼一线治疗的临床数据，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南将索拉非尼作为晚期肾癌一线靶向治疗推荐。中国肾癌指南2013版和2015版将索拉非尼作为晚期肾癌的一线治疗药物。

1.4 推荐剂量 0.4 g/次，2次/d。

1.5 不良反应 索拉非尼引起的常见不良事件包括皮疹、腹泻、血压升高，以及手掌或足底部发红、疼痛、肿胀或出现水疱。在临床试验中，最常见的与治疗有关的不良事件有腹泻、皮疹/脱屑、疲劳、手足部皮肤反应、脱发、恶心、呕吐、瘙痒、高血压和食欲减退。在索拉非尼治疗的患者中，3级和4级不良事件的数目分别占不良事件总数的31%和7%，而安慰剂对照组患者则分别为22%和6%。

2 舒尼替尼

舒尼替尼是辉瑞公司生产，第二个获批用于晚期肾癌治疗的多靶点激酶抑制剂。

2.1 化学名称 (Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯苹果酸盐。

2.2 作用机制 舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激酶(RTK)的小分子，其中某些RTK参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶(80多种激酶)的活性进行评价，证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFRα和PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)、1型集落刺激因子受体(CSF-1R)和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体(RET)。生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些RTK的活性，并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。

在表达RTK的肿瘤模型的体内试验中，舒尼替尼能抑制多个（PDGFRβ、VEGFR2、KIT)的磷酸化进程；在某些动物肿瘤模型中，舒尼替尼能显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退，和（或）抑制肿瘤转移的作用。体外实验结果表明，舒尼替尼能抑制靶向RTK(PDGFR、RET或KIT)表达失调的肿瘤细胞生长。体内试验结果表明，其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。

2.3 临床研究 舒尼替尼与干扰素作为对照的Ⅲ期临床试验显示，PFS为11个月，OS达到了26个月，该试验奠定了其在晚期肾癌的靶向治疗地位，美国NCCN指南、欧洲肾癌指南以及中国肾癌指南将其作为Ⅰ类证据推荐用于晚期肾癌的靶向治疗。在2012年公布的舒尼替尼一线治疗的我国转移性肾癌患者的开放性多中心Ⅳ期临床研究结果显示，其客观有效率为31.1%，疾病控制率达到76.7%，中位PFS为14.2个月，中位OS为30.7个月，数据要优于国际Ⅲ期临床研究结果。

2.4 推荐剂量 治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50 mg，1次/d，口服；服药4周，停药2周(4/2给药方案)。

2.5 不良反应 Ⅰ期研究中主要的剂量限制性毒性为乏力，其他不良反应轻微。

R737

A

1672-7185(2017)04-0016-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.04.006

2017-01-19)