(中国医科大学附属第四医院肿瘤三科，沈阳110032)

其他常用分子靶向治疗药物

何英

(中国医科大学附属第四医院肿瘤三科，沈阳110032)

文章介绍其他常用分子靶向治疗药物。

靶向药物；分子；伊马替尼；曲妥珠单抗；尼妥珠单抗；重组人血管内皮抑制素

1 伊马替尼

伊马替尼是瑞士诺华公司研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂，2001年5月在美国批准上市，适应证为慢性粒细胞白血病。2002年又批准适应证为胃肠道间质瘤。

1.1 化学名称 4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-｛4-甲基-3-[4-3-吡啶基-2-（嘧啶基）]氨基]-苯基｝苯甲酰胺甲磺酸盐。

1.2 作用机制 伊马替尼在体内外均可强烈抑制abl酪氨酸激酶的活性，特意性抑制v-abl的表达和bcr-abl细胞的增殖。所以伊马替尼在体外不是广谱的抗肿瘤药物，而是选择性地抑制bcr-abl阳性克隆的特异酪氨酸激酶抑制剂。此外，伊马替尼还是PDGFR、干细胞因子(SCF)受体c-Kit的强抑制剂，能抑制PDGF和SCF介导的生化反应。

1.3 推荐用量 对慢性粒细胞白血病急变期和加速期患者，伊马替尼的推荐剂量为600 mg/d；对干扰素治疗失败的慢性期患者，以及不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)患者，推荐剂量为400 mg/d，均为1次/d，口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水，只要有效，就应持续服用。

1.4 不良反应 伊马替尼的耐受良好。大多数患者的不良反应为轻度，包括消化道反应，可以进餐和饮一大杯水以减轻反应。最常见到不良反应是下肢水肿、皮疹和消化不良。3～4度不良反应≤1%。

2 曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是第一个被FDA批准用于治疗实体瘤的单抗，生产公司为上海罗氏制药，目前主要用于有Her-2高表达的晚期乳腺癌。

2.1 作用机制 曲妥珠单抗是一个95%来自人和5%来自鼠的IgG型单克隆抗体，轻链可变区由鼠源部分组成，可以识别p185糖蛋白；而重链固定区和大部分轻链区均是人源化部分。曲妥珠单抗进入人体后能选择性地和p185糖蛋白结合。人源化的抗HER2抗体是由悬养于无菌培养基中的哺乳动物细胞(中国仓鼠卵巢细胞CHO)产生的，用亲合色谱法和离子交换法纯化，包括特殊的病毒灭活的去除程序。

HER2原癌基因或C-erbB2编码是一个单一的受体样跨膜蛋白，分子量185 kD，其结构上与表皮生长因子受体相关。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%～30%的患者HER2过度表达。HER2基因扩增的结果是这些肿瘤细胞表面HER2蛋白表达增加，导致HER2受体活化。

研究表明，HER2过度表达的肿瘤患者较无过度表达的无病生存期短。HER2的过度表达可通过以下方法诊断：肿瘤组织块以免疫组化为基础的评价法，组织或血浆样品的酶联免疫吸附法（ELISA）或荧光原位杂交法(FISH)。

曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应(ADCC)的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。

2.2 推荐用量 作为单一药物或与其他化疗药合用时建议按下列初次负荷量和维持量给药。初次负荷剂量 ：建议为4 mg/kg，90 min内静脉滴注。应观察患者是否出现发热、寒战或其他滴注相关症状。停止滴注可控制这些症状，待症状消失后可继续滴注。维持剂量 ：建议每周用量为2 mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30 min内输完，切勿静脉推注。

2.3 不良反应 本品为单抗靶向药物，较细胞毒化疗药物不良反应轻，无明显胃肠道及骨髓毒性，但可出现过敏反应、心脏毒性。

3 尼妥珠单抗

尼妥珠单抗作为我国第一个表皮生长因子受体为靶点的人源化单克隆抗体于2008年上市。适应证为与放疗联合治疗EGFR表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。

3.1 作用机制 EGFR是一种跨膜糖蛋白，分子量为170 KD，其胞内区具有特殊的酪氨酸激酶活性。体内和体外研究显示，尼妥珠单抗可阻断EGFR与其配体的结合，并对EGFR过度表达的肿瘤具有抗血管生成、抗细胞增殖和促凋亡作用。

3.2 推荐用量 100 mg尼妥珠单抗注射液稀释到250 mL生理盐水中静脉滴注，给药过程应持续≥60 min。在给药过程中及给药结束后1 h内，需密切监测患者的状况。首次给药应在放射治疗的第1天，并在放射治疗开始前完成。之后每周给药1次，共8周，患者同时接受标准的放射治疗。

3.3 不良反应 主要表现为轻度发热、血压下降、恶心、头晕、皮疹。

4 重组人血管内皮抑制素

重组人血管内皮抑制素是我国研发的具有知识产权的抗肿瘤血管靶向药物。现该药联合化疗已经成为我国晚期NSCLC一线治疗的标准方案。

4.1 作用机制 重组人血管内皮抑制素为血管抑制类生物制品，其作用机理是通过抑制血管内皮细胞的迁移，达到抑制肿瘤新血管的生成，阻断肿瘤的营养供给，达到抑制肿瘤增殖或转移的目的。体外实验结果显示，该药对人微血管内皮细胞株HHEC的迁移、Tube形成有抑制作用，并能明显抑制鸡胚尿囊膜血管生成，这提示本品具有一定的体外抗血管生成作用。此外，其对人肺腺癌细胞SPC-A4有一定的生长抑制作用。体内实验结果显示，本品对鼠肿瘤模型(S180肉瘤、H22肝癌)、人异种移植肿瘤(SPC-A4肺腺癌、SGC7901胃癌、Hela宫颈癌、SMMC-7721 和Bel7402肝癌)有抑制作用。

4.2 推荐剂量 本品为静脉给药，应用时将本品加入到500 mL生理盐水中，匀速静脉滴注，滴注时间3～4 h。与NP化疗方案联合给药时，本品在治疗周期的第1～14天，给药1次/d，每次7.5 mg/m2，连续给药14 d，休息1周，再继续下个周期的治疗。通常可进行2～4个周期的治疗。临床推荐在患者能耐受的情况下可适当延长本品的使用时间。

4.3 不良反应 常见的药物不良反应主要有心脏不良反应，少见的药物不良反应主要有消化系统反应、皮肤过敏反应。

分子靶向治疗药物的研发与应用，已对原有的肿瘤治疗学观念与模式产生巨大影响。尽管其已取得了一定的疗效，仍有很多问题有待解决，例如疗效的预测问题，若能预见性地使用于可能有效的患者，则可避免不必要的经费投入；怎样与传统治疗方法配合以达到提高疗效的目的；分子靶向药物的耐药性问题等。相信随着肿瘤分子生物学研究的不断深入，药物作用机制将会进一步阐明，药物应用的个体化将会成为可能，更多的肿瘤患者将会从中受益。

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1672-7185(2017)04-0018-02

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.04.007

2017-01-19)