(中国医科大学附属第四医院肿瘤三科，沈阳110032)

肺癌常用分子靶向治疗药物

何英

(中国医科大学附属第四医院肿瘤三科，沈阳110032)

文章介绍肺癌常用分子靶向治疗药物。

靶向药物；分子；肺癌；吉非替尼；厄罗替尼；埃克替尼

自从2004年发现表皮生长因子受体(EGFR)突变是驱动基因以来，EGFR通路的研究已成为肺癌精准治疗的典范。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是一种小分子EGFR抑制剂，它们通过内源性配体竞争性结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移，并促使肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。经过规范治疗，EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中位生存时间有望达到3.3～4.0年，可喜的是约50%的中国肺腺癌患者存在EGFR突变。19外显子缺失和21外显子L858R点突变是两个最常见的EGFR突变亚型，占所有突变的90%，称为敏感突变。现今，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)已经从一代(吉非替尼、厄罗替尼和埃克替尼)、二代(阿法替尼、达克替尼)发展到第三代(奥西替尼)。九项随机对照研究证明，在EGFR敏感突变人群中，EGFR TKI一线治疗的疗效明显优于化疗。

1 吉非替尼

吉非替尼(商品名：易瑞沙)是由阿斯利康公司开发的一种新型抗肿瘤药物，它是第一个用于实体瘤治疗的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制类抗癌药物。1994年被发现，2005年正式批准在中国上市，用于治疗非小细胞肺癌。

1.1 化学名称 N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺。

1.2 作用机制 竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递。抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡。抑制肿瘤血管生成。2015年7月13日，美国FDA批准吉非替尼用于EGFR基因突变(外显子19缺失或外显子21L858R替代基因突变)的转移性NSCLC患者一线治疗。 NSCLC是最常见的肺癌类型。约10%的NSCLC会出现EGFR基因突变。吉非替尼为酪氨酸激酶抑制剂，阻断受体磷酸化后的信号级联反应，从而抑制细胞增殖。由于比较吉非替尼和安慰剂的ISEL研究显示阴性结果，FDA限制吉非替尼使用，但是来自美国及亚洲的数据显示，对于EGFR突变的患者，吉非替尼能够带来获益。根据IPASS试验结果，在EGFR突变人群中一线使用吉非替尼对比TC方案化疗具有更高的客观有效率(71.2% vs 47.3%)、更长的无进展生存时间(PFS)、更高的生活质量。

1.3 临床研究 吉非替尼最早在日本进行了Ⅰ期研究，主要的不良反应为恶心、呕吐、皮肤反应等。2002年美国临床肿瘤学会上报道了两项针对含铂类或紫衫类化疗失败的晚期NSCLC患者的Ⅱ期研究，其中日本IDEAL1结果显示，在103例患者中PR 19例(18.4%)、SD 37例(35.9%)、PD 42例(40.8%)、不明5例(4.9%)，症状改善40.3%。IDEAL2项目在216例患者进行随机研究，结果表明口服吉非替尼250 mg或500 mg/d，肿瘤达到PR者11.8%，43%的患者症状好转。因此，2003年FDA批准吉非替尼作为治疗晚期NSCLC的二、三线药物。

Lynch和Paez等发现吉非替尼治疗有效的患者中大多数存在EGFR基因突变，且以腺癌突变居多，19、21外显子突变占大部分。大约85%有基因突变的患者可从治疗中获益。Meyerson等还检测到不同种族的人群，EGFR的基因突变率不同，中国人的突变率约为16.1%～26%。早期的临床研究表明，接受吉非替尼治疗的东方人、女性、非吸烟者和腺癌患者获益最大，有效率明显高于西方、男性、吸烟者和非腺癌患者。对134例晚期NSCLC患者进行的标准的多西紫杉醇或吉非替尼的Ⅱ期随机临床试验，初步结果显示两者疗效相当，但吉非替尼耐受性更好。

IPASS研究是一项比较吉非替尼和含铂双药方案在肺腺癌中疗效的Ⅲ期临床随机对照试验。该研究关于分子标志物的回顾性结果显示，在EGFR突变阳性的肺癌患者中，接受吉非替尼治疗的中位无进展生存期为9.5个月，显著优于化疗组的6.3个月；而在EGFR野生型患者中，吉非替尼明显差于化疗，此研究首次证明EGFR突变状态是肺癌患者对吉非替尼疗效的强预测因子，奠定了肺癌分子靶向治疗的基石。随后，多项大型Ⅲ期随机对照研究，如Fisrt-SIGNAL、WJTOG3405、NEJ002、OPTIMAL、ENSURE、EURTAC相继证实，存在EGFR突变的肺癌患者接受EGFR-TKI疗效显著优于传统化疗，一线治疗的中位PFS可达9～13个月，客观缓解率为60%～85%，且不良反应及生活质量要显著优于化疗。因此，一代EGFR-TKI已成为伴EGFR基因敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗。

1.4 推荐剂量 250 mg(1片)，1次/d，空腹或与食物同服。

1.5 不良反应 最常见的药物不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，发生率＞20%，一般见于服药后1个月内，通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的药物不良反应(CTC标准3或4级)。因ADRs停止治疗的患者仅有1%。

2 厄罗替尼

厄罗替尼是由瑞士罗氏制药厂所研制开发的，选择性作用于表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂。该药于2007年在我国上市。同样为EGFR-TKI，适用于转移性NSCLC以及无法手术或转移性胰腺癌的治疗。

2.1 化学名称 N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐。

2.2 作用机制 厄洛替尼能抑制与表皮生长因子受体(EGFR)相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化。

2.3 临床研究 同样作为一代EGFR小分子抑制剂，吉非替尼、厄罗替尼到底谁优谁劣？在2015年的世界肺癌大会上，CTONG9001研究结果显示，吉非替尼和厄罗替尼在客观缓解率(ORR)、PFS、总生存期(OS)方面疗效相当，中位PFS分别为10.4个月与12.4个月。WJOG5108L是一项对比吉非替尼和厄罗替尼治疗晚期肺腺癌的随机Ⅲ期临床研究。结果显示，在EGFR基因突变阳性、EGFR基因突变野生型以及EGFR基因状态未知的三种亚群中，吉非替尼和厄罗替尼在PFS上疗效均相当，两者无明差异。

2.4 推荐剂量 厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为150 mg/d，至少在进食前1 h或进食后2 h服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。

2.5 不良反应 最常见的不良反应是皮疹(75%)和腹泻(54%)。多为1度或2度，无需中断用药即可处理。厄洛替尼治疗的患者3～4度的皮疹和腹泻发生率分别为9%和6%。厄洛替尼治疗的患者因皮疹或腹泻而终止试验的比例均为1%。

3 埃克替尼

埃克替尼一直被视为“国产易瑞沙”，是以表皮生长因子受体激酶为靶标的新一代靶向抗癌药，由浙江贝达药业自主原创，经历10年时间研制而成，2011年上市。

3.1 化学名称 4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并（6,7-b）-12-冠-4盐酸盐。

3.2 作用机制 埃克替尼是一种高效特异性的EGFR-TKI。在对85种激酶的筛查中，埃克替尼可强有力地选择性抑制EGFR及其3个突变体，但对剩余81种激酶均无明显的抑制作用。

3.3 临床研究 2010年9月17日，在2010年中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)年会上报告了Ⅲ期临床试验。全国有27家知名肿瘤医院参与研究，采用随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照的研究设计，以吉非替尼作为对照药，“头对头”地研究观察化疗失败晚期肺癌患者的疗效和安全性。研究共计划入组400例，最终入组399例，其中研究组200例、对照组199例。研究表明，盐酸埃克替尼在疗效方面不逊于吉非替尼。ICOGEN研究是在经治的局部晚期或转移性NSCLC患者中开展的吉非替尼对比埃克替尼的随机对照Ⅲ期临床试验，同样该研究结果提示两种药物有着相似的ORR、PFS以及OS，安全性方面也与吉非替尼相当。埃克替尼的不良反应发生率为60.5%，吉非替尼为70.4%，两组皮疹发生率分别为40.0%和49.2%；腹泻发生率分别是18.5%和27.6%。初步研究提示，埃克替尼的疗效、毒性与吉非替尼相似，且毒性方面可能更优，但给药方面则需每日多次口服。

3.4 推荐剂量 125 mg/次，3次/d。

总而言之，一代EGFR-TKI治疗初期的EGFR基因突变阳性患者，ORR及PFS均显著优于标准化疗。而关于一代EGFR-TKI的研究均提示，三种靶向药物的疗效相似，但吉非替尼皮疹的发生率较低。

R734

A

1672-7185(2017)04-0014-03

10.3969/j.issn.1672-7185.2017.04.005

2017-01-19)