李 波，梁博文，赵丽萍，黄金昶

(1.首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所，北京 101149；2.北京中医药大学第三附属医院，北京 100029)

针灸治疗化疗后骨髓抑制临床及实验研究进展*

李 波1，梁博文1，赵丽萍1，黄金昶2△

(1.首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所，北京 101149；2.北京中医药大学第三附属医院，北京 100029)

检索了近年来有关针灸改善化疗后骨髓抑制的临床和实验研究方面的文献，通过对文献资料进行分析，发现针灸能有效改善化疗后骨髓抑制，尤其是提升白细胞水平，其作用机制可能与诱生集落刺激因子、改善造血微环境、调控骨髓细胞中相关蛋白及notch信号的表达等方面有一定的联系，但针灸改善骨髓抑制的机制仍然比较模糊，有待进一步深入探究。

针灸；化疗后骨髓抑制；临床研究；实验研究；综述

在21世纪,癌症的治疗仍离不开化疗。大多数化疗药物发挥作用时缺乏特异性，特别是破坏 DNA 或抑制细胞周期的药物，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会严重破坏正常细胞，产生以骨髓抑制为主的不良反应，影响化疗周期的顺利实施。中医药在防治化疗相关骨髓抑制方面扮演着越来越重要的角色，其治疗方法多样，涉及中药、针刺、艾灸、穴位注射等多种治疗方式，其中针灸因其疗效确切、操作简便、无毒副作用等特点被广泛应用，现将近年来针灸治疗化疗后骨髓抑制临床及实验研究情况概述如下。

1 临床研究

针灸是中医学的重要组成部分，历史悠久，临床上包括针刺、艾灸、刮痧、拔罐等治疗手段。改革开放以来，针灸迅速发展，不仅在国内兴起了各种针灸热，因其具有适应症广、疗效突出、使用方便、经济安全等特征，在国外也得到了迅速传播，深受国外友人喜爱，现今已成为替代医学中重要组成部分，在防治化疗后骨髓抑制方面具有良好的疗效，但主要集中在对白细胞减少的研究，对红细胞、血小板的报道较少。

1.1 针灸治疗粒细胞减少

1.1.1 足三里穴位注射 足三里能“养先后天之气”(《针灸真髓》)，针刺足三里可通过调节脾胃功能，行使补中益气、扶正壮阳之功，促使气血生化。程纬民等选取38例化疗后出现白细胞减少症的肿瘤患者，将参麦注射液注射到足三里穴,观察其对白细胞的影响。结果大部分患者显效(24/38),只有2例无效,总有效率94.7%[1]。张宝昕等选取146例放化疗后出现白细胞Ⅰ～Ⅱ度减少症的患者随机分为对照组和试验组，前者给予传统升白药利血生片口服，后者在前者基础上予足三里穴位注射维生素B1，结果治疗后第3、7、10、14天，试验组升高外周血白细胞作用优于对照组,说明足三里穴位注射对利血生的升白作用有促进功效[2]。

1.1.2 艾灸 艾灸具有温经散寒、消瘀散结以及防病保健等功效，对于虚寒型骨髓抑制患者尤为适宜。王建楠等应用隔药灸治疗SOX方案化疗的胃癌患者,结果发现隔药灸可有效缓解化疗导致的骨髓抑制(主要是白细胞和中性粒细胞),在一定程度上缓解临床伴随症状,提高患者生活质量[3]。田欢等将68例接受化疗的恶性肿瘤患者随机分为两组各34例，观察组予以艾条穴位施灸治疗，对照组给予传统升白药口服,观察2周后,两组患者外周血白细胞计数均有明显上升,有显著差异(P<0.05)，并且患者白细胞计数均达正常水平[4]。张影等选取化疗后白细胞下降的恶性肿瘤患者90例随机分为两组(所有患者中医辨证均属脾肾两虚证型)，对照组45例给予G-CSF100 μg皮下注射，试验组45例在前者基础上配合督脉背部穴位艾灸。观察5天时，试验组外周血白细胞上升程度低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)；治疗10天时对照组外周血白细胞出现下降,但试验组外周血白细胞仍保持在正常范围内,差异有统计学意义(P<0.05),说明在督脉背部穴位上艾灸具有上升外周血白细胞的作用,相对西药具有更好的稳定性和持久性[5]。李扬帆对81例放化疗后出现白细胞降低的患者给予督灸加雷火灸升白治疗,结果显效者占48%(39/81),有效者占39%(32/81),无效占13%(10/81),总有效率87%,说明督灸加雷火灸具有一定的升白作用[6]。

1.1.3 刮痧 易健敏根据中性粒细胞的生理特性以及化疗后中性粒细胞减少时的临床表现，认为中性粒细胞与中医中的“卫阳”密切相关，因此采用背部循经刮痧的方法振奋人体阳气，激发卫阳。临床观察循经刮痧对25例化疗后出现I～II度粒系骨髓抑制患者的疗效，结果显示治疗前后中性粒细胞均有明显升高，有统计学差异(P<0.05)。并且统计分析发现刮痧后血液较刮痧前稀释，这也进一步说明刮痧升粒细胞的可靠性[7]。李波进一步通过对刮痧与西药吉粒芬治疗化疗后粒细胞减少的疗效进行比较，发现西药在升白细胞及中性粒细胞幅度和速度上优于刮痧治疗，但变化幅度大，维持时间较短；刮痧能在短时间内而且是血液稀释的情况下升高白细胞及中性粒细胞，能在一定时间内保持持续上升，并且稳定在正常范围以内，升粒持久稳定有效，相对西药治疗，经济简便且具有更好的稳定性，能帮助肿瘤患者顺利完成本周期化疗，值得临床推广[8]。钱红花等选取中晚期非小细胞肺癌病人60例,随机分为两组,对照组只用NP方案化疗,试验组在化疗同时配合刮痧疗法,4周为1个疗程,连续观察两个疗程。结果试验组治疗前后外周血白细胞以及中性粒细胞水平未见明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)；对照组两个疗程后外周血白细胞以及中性粒细胞水平出现明显下降(P<0.05)。提示刮痧能有效防治化疗后白细胞减少症[9]。

1.1.4 针灸配合 “针所不为,灸之所宜”(《灵枢·官能》)，针灸配合能发挥更好的疗效。岳双冰等将放化疗时出现白细胞减少的60例乳腺癌术后患者,随机分为两组，观察组30例在后背足太阳膀胱经及督脉上浅刺后再行隔姜灸法治疗，对照组30例口服鲨肝醇片。治疗后两组外周血白细胞水平均上升,但观察组白细胞计数高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)[10]。王立新等将64例化疗后出现白细胞降低的恶性肿瘤患者随机分为两组,对照组32例予传统升白药利可君口服,观察组在其基础上加用温针灸。结果示对照组升白能力明显不如观察组，差异有统计学意义[11]。付亚红等将76例化疗后出现白细胞减少症的患者分成两组各38例，观察组行针灸疗法治疗，对照组利血生治疗。结果观察组中有23例显效,总有效率为89.47%(34/38)；对照组中只有15例显效,总有效率为71.05%(27/38)，差异有统计学意义(P<0.05)[12]。

1.1.5 针药配合 邓建辉等选取48例胃癌化疗后出现Ⅰ～Ⅱ度白细胞减少的患者随机分为两组,各24例, 两组均采用针刺治疗，观察组在针刺同时口服艾愈胶囊。结果针刺治疗配合艾愈胶囊具有更好的升白作用,两组差异有统计学意义(P<0.05)[13]。祝敬燕等将符合研究标准的白细胞减少症患者随机分为两组,每组50例,实验组进行地塞米松加参芪扶正注射液足三里穴位注射，对照组给予粒细胞集落刺激因子皮下注射，3天后评价疗效发现实验组和对照组均能升高外周血白细胞和中性粒细胞水平,实验组的促生成速度不如对照组,但疗效更加持久[14]。徐悦涛等将化疗引起的骨髓抑制患者随机分为A、B、C共3组。C组给予rhG-CSF治疗, B组在C组治疗上再给予参麦注射液静点，A组在C组治疗上配合参麦注射液足三里注射。结果A组、B组较C组总有效率高，且A组维持时间最长。说明参麦注射液足三里注射能提高rhG-CSF治疗化疗后白细胞减少症疗效,且参麦注射液静脉点滴疗效不如足三里穴位注射[15]。杨淑艳等将40例小细胞肺癌患者随机分为两组,各20例，对照组从化疗前3天至开始化疗后1周每天服用药膳黄芪鳝鱼汤,治疗组在此治疗上再行每日强肾灸穴位贴敷8 h。结果示观察组白细胞减少发生率明显少于对照组(P<0.05)[16]。

1.2 针灸治疗化疗后红细胞、血小板减少

1.2.1 化疗后贫血 蔡益荣等将100例化疗后贫血患者随机分为治疗组和对照组,各50例，对照组采用常规的补血治疗；治疗组在其治疗方案基础上,予以口服复方阿胶浆20 ml/次及双侧足三里穴位各注射VitB12100 mg,均3次/天；治疗1个月后发现治疗组能明显升高血红蛋白和红细胞计数，两组差异比较有统计学意义(P<0.05)[17]。

1.2.2 化疗后血小板减少 李波等选取化疗后出现血小板减少的30例患者,以后背部足太阳膀胱经上脾俞、肝俞和/或周围皮下结节为反应点，然后进行刺血拔罐治疗,结果有10例显效,16例有效,总有效率达86.6%(26/30)，并且多数患者在第1次刺血拔罐治疗后复查血小板即开始回升，说明刺血拔罐法能明显改善化疗后血小板减少状态,而且起效快、经济、简便,为临床治疗化疗后血小板减少症提供了新思路,但其作用机制有待进一步探索[18]。

2 实验研究

从以上一系列临床研究结果可知，针灸可良好的改善化疗后骨髓抑制，但是大多数临床研究仅停留在对表象的观察，而未对其作用机制进行更深入的探究，针对这一问题，近年许多医家在实验研究方面已经展开了一系列的研究，现总结如下。

2.1 对骨髓抑制产生的认识

骨髓是成年人体内主要的造血器官，包括造血细胞和造血微环境两大部分，两者相互依存又互相制约，维持体内造血功能的恒定[19]。当肿瘤患者接受化疗时，绝大多数抗肿瘤药因缺乏选择性，会同时杀害肿瘤细胞和正常组织细胞，继而出现全身性毒性及免疫抑制作用[20]。

化疗药物引起骨髓抑制有急性骨髓抑制和潜在骨髓损伤两种类型，其原因有多个方面：一是化疗药物直接损伤骨髓造血干细胞：化疗药物可以直接破坏 DNA，或者使染色体畸变或者突变，引起造血细胞破损[21];二是能够诱导造血干细胞的衰老和凋亡：机体长期暴露于遗传毒性的压力下，细胞便会经历衰老的过程[22-23]。化疗所导致的骨髓抑制主要是由于诱导骨髓细胞尤其是造血干细胞的调亡所致[24-25]。另外化疗药物损伤造血微环境中的基质细胞：基质对HSCs的自我更新能力和HSCs储备的维持起着至关重要的作用[26]，有研究证明化疗药物能够对骨髓的基质造成损伤[27-28]。

2.2 针灸改善骨髓抑制的机制研究

2.2.1 骨髓细胞计数及动态变化 凌兰兴等使用阿霉素制造大鼠骨髓抑制模型，然后进行相应的针刺治疗，结果针刺预防组大鼠外周血中白细胞、血小板及骨髓有核细胞计数增高程度明显高于阿霉素模型组(P<0.05),针刺治疗组的血小板水平明显升高(P<0.05),说明针刺可明显改善化疗后骨髓抑制[29]。侯玉铎通过针刺小鼠足三里、三阴交、大椎观察对环磷酰胺所致骨髓抑制的疗效，结果针刺组WBC、NE、RBC、BMNC、Cyclin D1蛋白积分光密度在第1、3、7天均呈增长趋势,与未予针灸干预组比较差异有统计学意义[30]。崔瑾等在造模完成后，在后背膈俞穴处予以相应的针灸治疗，结果3组治疗均可显著提升外周血中白细胞水平，增加骨髓有核细胞计数，而艾灸组疗效最佳(P<0.05)[31]。

2.2.2 造血生长因子的观察 Chen HY等从临床试验和动物实验两方面，均证实针灸足三里穴可以显著增加肺癌患者的免疫细胞，尤其是白细胞介素-2和自然杀伤细胞，而白细胞等血细胞也有相应的升高，从而明显减轻骨髓抑制，但认为其作用机制仍不明确，需要进一步研究[32]。路玫等发现针灸可以提高环磷酰胺小鼠血清中重组人粒细胞刺激因子和粒细胞-巨噬细胞刺激因子的含量,促进骨髓中造血细胞的增殖和分化,改善化疗后骨髓抑制[33]。赵喜新等为观察针灸对化疗后骨髓抑制的影响，同时进行临床研究和动物实验，结果提示针刺及艾灸可提高血清集落刺激因子的活性，促使造血干/祖细胞的增殖速度[34]。孙德利等在造模完成后，使用不同浓度的斑蝥酊灸大椎、肾俞、足三里，而对照组不予任何治疗，结果发现化疗小鼠巨噬细胞诱生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子明显增强，使骨髓抑制得到改善[35]。

2.2.3 改善骨髓造血微环境的研究 路玫等使用环磷酰胺对荷瘤小鼠进行骨髓抑制造模，然后进行相应的针灸治疗，结果发现针灸可提高血清中白介素-7和白介素-18以及脾脏组织中白介素-12和肿瘤坏死因子-α的含量,促进各种免疫细胞的成熟和多种细胞因子的产生,最终减轻烷化剂环磷酰胺对免疫功能造成的损伤[36-37]。同样的方法，刘海伟等艾灸小鼠后背膈俞穴后，发现血清IL-7、IL-18含量明显上调，并且免疫功能得到增强，从而改善骨髓抑制[38]。

2.2.4 基因水平的研究 路玫教授是目前国内研究针灸改善化疗后骨髓抑制作用机制的少数研究者之一，其团队每次选用清洁级雄性昆明种小鼠若干,将其随机分为正常组、模型组、艾灸组和针刺组,用环磷酰胺造成骨髓抑制模型,艾灸组、针刺组选取4个固定穴位(足三里、膈俞、肾俞、大椎),分别进行针刺、艾灸,正常组、模型组只是予以抓取、固定,不做任何治疗。通过一系列研究认为，针灸改善化疗后骨髓抑制的可能机制有：①提高环磷酰胺化疗小鼠骨髓组织中黏附分子细胞间黏附分子-1、血管内皮黏附分子-1蛋白表达,有利于细胞之间进行信息交换,并且使造血细胞对细胞因子的反应敏感性增强,从而使骨髓内造血细胞的分裂、增殖、释放加速，以缓解骨髓抑制[39]；②通过上调环磷酰胺小鼠骨髓细胞G1期、G2期DNA的含量,使骨髓细胞DNA的修复加速,从而减轻骨髓抑制[40]；另外通过调节骨髓细胞周期调节蛋白Cyclin D1表达[41],加速骨髓中G1期细胞向S期细胞、G2期细胞向M期细胞的转化[42],促进细胞DNA的合成的同时，加速受损细胞DNA的修复,让更多造血细胞进入增殖状态,最终改善骨髓抑制；③上调环磷酰胺化疗所致荷瘤小鼠骨髓细胞DNA修复相关蛋白MGMT、POLβ、XPD[43]及修复基因MGMTmRNA、POLβmRNA的表达[44]，促进骨髓细胞DNA的碱基切除修复,保护骨髓造血细胞因化学药物引起的损伤。

2.2.5 分子水平的研究 干细胞可分化为多种功能性成体细胞，并具有较强的自我复制能力[45]。很多信号通路对干细胞的增殖和分化都具有调控作用，如：Notch、Sonic hedgehog、Wnt/β-catenin等；而Notch信号通路通过介导细胞间的信号转导，在其中发挥了重要作用[46-47]。Notch信号通路决定着造血干细胞的分化，通过保持造血干细胞的增殖和分化，增强造血功能[48-49]。自1917年Morgan及其同事发现Notch基因，进一步发现Notch在许多物种中都存在表达，且Notch在细胞分化、发育过程中均起着关键性作用[50]。Notch 信号通路可以介导细胞与细胞之间局部信号的传递以及相应信号的级联反应，调控细胞的增殖、分化及凋亡等[51]。于冬冬[52]、滕迎春[53]以Notch信号通路研究为切入点,从分子生物学角度探索针灸改善骨髓抑制的机制,发现针灸能够上调荷瘤小鼠骨髓细胞中Notch信号通路上numb蛋白(numb1、numb2)的表达,同时下调Notch2、jagged1的蛋白表达,进而抑制过度激活的Notch信号通路,使骨髓造血干/祖细胞细胞增殖作用增强,分化细胞减少,从而造血干/祖细胞的数量得以增加,增强骨髓造血功能，最终改善骨髓抑制。

3 问题和展望

综上所述，从临床试验和实验研究方面均证明针灸治疗能有效改善化疗后骨髓抑制，并且从基因、分子水平对其作用机制进行探索，取得了一定的成果。同时也可以看到目前针灸抗骨髓抑制的研究存在着一些问题。在临床试验方面，虽然观察针灸改善化疗后骨髓抑制的临床试验较多，其疗效评价方法多样,但是缺乏统一的评价标准；而观察内容也多以白细胞计数为主, 对血小板、红细胞水平的疗效评价较欠缺；同时评价内容不全面,且内容描述差异大,缺乏科学性及严谨性[54]。而实验研究方面存在的问题：首先是与此相关的研究人员和项目严重缺乏，从文献报道来看，目前仅有少数研究者开展此方面的工作，其问题的根本是，目前专门从事针灸者的研究方向主要在治疗软组织损伤上，对肿瘤学知识欠缺和肿瘤病人接触较少，而专门从事肿瘤工作者又对针灸治疗了解甚少，很难形成交叉；其次目前的大多数研究仍然停留在在对外周血细胞、粒细胞集落刺激因子等方面的表浅观察，对针灸改善骨髓抑制的机制的深入研究较少，或者较局限。因此无论针灸治疗化疗后骨髓抑制的临床还是实验研究，今后应加大投入，加强肿瘤学科和针灸学科之间的交流，在广度和深度上进行系统的研究，明确其作用机制，以更好的发挥针灸改善化疗后骨髓抑制的作用，为传统中医疗法更好地应用于临床提供理论基础。

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[54] 张圣宏,邓海平,许玲,等.国内针灸治疗因放化疗导致骨髓抑制ADDIN CNKISM.UserStyle疗效评价方法应用近况[J].辽宁中医药大学学报,2016,18(12):81-83

ClinicalandExperimentalStudiesonBoneMarrowSuppressionafterChemotherapyTreatedbyAcupunctureandMoxibustion

LIBo1,LIANGBo-wen1,ZHAOLi-ping1,HUANGJin-chang2△

(1.BeijingChestHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,BeijingTuberculosisandThoracicTumorResearchInstitute,Beijing101149,China; 2.TheThirdAffiliatedHospitalofBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China)

It retrieved literatures of clinical and experimental study on therapy of acupuncture and moxibustion improving bone marrow suppression after chemotherapy in recent years. It is found that acupuncture and moxibustion can effectively improve bone marrow suppression after chemotherapy, especially enhance the level of white blood cells, which mechanism may be related to inducing colony stimulating factor, improving the hematopoietic microenvironment, and regulating the expression of related proteins in bone marrow cells and notch signal expression. However, the specific mechanism is still not so clear, which needs further study.

Acupuncture and moxibustion; Bone marrow suppression after chemotherapy; Clinical study; Experimental study; Review

R246.5

A

1005-0779(2017)11-0084-05

北京市科学技术委员会“首都市民健康项目培育”课题，编号：Z141100002114014。

李波(1990-)，男，住院医师，研究方向：中西医结合防治肿瘤。

△

黄金昶(1966-)，男，主任医师，博士研究生导师，研究方向：中西医结合防治肿瘤。

2017-07-12