他汀类药物的不良反应及对策

2017-01-14霍艳明王辉奇

中西医结合心脑血管病杂志 2017年11期

孙伟，霍艳明，王辉奇

他汀类药物的不良反应及对策

孙伟，霍艳明，王辉奇

他汀类药物被广泛应用于治疗高胆固醇血症、动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄等疾病，成为全球应用广泛的心血管疾病治疗药物之一。他汀治疗通常是安全的，然而相当一部分病人在服用此类药物时会出现不同程度的不耐受，因此探讨他汀类药物的不良反应及对他汀不耐受病人的治疗对策具有重要意义。

他汀；不良反应；中药降脂

他汀类药物(羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药)被广泛用于治疗高胆固醇血症，动脉粥样硬化，血管成形术后再狭窄等疾病，以其作用明确，耐受性良好，能大大降低心血管事件的发生率和病死率等受到各方面的重视，成为全球应用广泛的心血管疾病治疗药物之一。他汀治疗通常是安全的，然而相当一部分病人在服用此类药物时会出现不同程度的不耐受。他汀类药物的不良反应主要发生在皮肤、消化系统、神经系统、肝脏和肌肉等阻滞。这些不良反应通常为轻度或短暂性，较为严重的不良反应包括横纹肌溶解与肌病、肝酶异常，是制约其临床应用的重要因素。

尽管这些不良反应均可在停药后恢复，但多数有他汀治疗适应证的病人由于对不良反应的顾虑，拒绝接受治疗，导致病人的依从性降低及心血管获益减少，因此探讨他汀类药物的不良反应及对他汀不耐受病人的治疗对策具有重要意义。

1 肌病

肌病定义为肌肉疼痛或肌肉无力，同时伴有肌酸磷酸激酶(CK)超过正常值上限10倍以上。若没及时停药，可能发展成为横纹肌溶解症，即CK超过正常值上限100倍，伴有血清肌酐显著升高，严重的肌肉组织损伤、胞溶作用、肌红蛋白尿和可能出现的肾功能衰竭，最终病人可死于严重的尿毒症或心律失常。据统计，每百万处方中引起致死性横纹肌溶解症为0.15。他汀类药物中除2001年撤市的西立伐他汀发生横纹肌溶解比例偏高外(其引起肌病的发生率是其他他汀类药物的10倍～20倍)，其余他汀类药物(辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀等)中致命性横纹肌溶解症的发生率无明显差异，在一些临床研究中观察到的疾病发生率约为0.1%[1]。目前认为，单一他汀类药物治疗发生疾病的危险性极低，常与剂量相关。联合用药是他汀类药肌病的主要原因。

他汀类药物引起横纹肌溶解的发病机制尚未完全明确，研究认为大致有以下几点：①胆固醇降低：胆固醇为细胞膜的主要组成部分，胆固醇水平降低导致细胞膜流动性减少，从而产生包括骨骼肌在内的毒性作用；②干扰骨骼肌细胞内甲羟戊酸途径，影响骨骼肌细胞的生长和分化，引起骨骼肌细胞过早凋亡；③影响线粒体内的氧化代谢，导致辅酶Q10严重缺乏，使细胞缺氧，导致横纹肌溶解；④他汀类药物使相关基因表达增强。对策：有研究发现，大多数病人产生肌肉症状的时间约在使用他汀类治疗后1个月，少部分发生在开始治疗后6个月[2]。大多数肌肉副作用在停药几周到几月内会自行消失，但有些病人在终止治疗后症状扔持续甚至有所发展[3-4]。目前针对他汀类药物肌毒性抑制及防护研究仍停留在实验室阶段。仅有的临床试验是针对泛素耗竭机制而提出的辅酶Q10辅助治疗[5]。中国专家组建议[6]：他汀类药物长期的治疗过程中，应针对肌肉损害进行临床症状及实验室监测。在用药过程中应定期询问病人有无肌痛、乏力等症状，监测血肌酸激酶水平，如持续异常升高且不能用其他原因解释时，应减量或停药观察。

2 肝毒性

自从1986年第一个他汀类药物被批准用于临床，人们发现仅有一小部分(0.5%～2%)病人应用他汀类药物后肝酶增高，且呈剂量依赖性，且停药或减少他汀类药物剂量后可使升高的肝酶回落。大部分病例肝损伤出现在开始治疗的4个月左右，肝毒性症状缓解则在停药后数周至6个月内。应用他汀类药物，出现单纯丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高并非一定发生肝毒性。美国脂质学会专家指出，氨基转移酶升高若同时伴有肝大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长，则提示他汀类药物的肝毒性。1987年—2000年美国FDA报道30例与他汀类使用有关的肝功能衰竭病例，发病率约为百万分之一[7-8]。

他汀类药物引起肝毒性的机制并不完全清楚，可能是由于肝脏本身是胆固醇的主要合成场所，他汀类药物可直接作用于肝脏，通过肝脏的细胞色素P450代谢，引起肝转氨酶升高，从而造成肝脏毒性。

对策：美国FDA建议[8]在使用他汀类药物治疗前即开始进行肝功能检测，并建议在用药12周或增加剂量后增加肝功能监测的频率，病人还应对可能出现的肝功能损伤进行日常监测，如黄疸、身体不适、昏睡、厌食和疲惫。若ALT或AST水平低于3倍正常值，则无需特殊处理，这种现象一般是暂时的且无肝损伤症状，但ALT或AST水平高于3倍正常值时则需停药。中国专家组的建议[6]：在使用他汀类时，要检测ALT、AST，治疗期间定期监测复查。轻度的转氨酶升高(少于3倍正常上限值)并不看作是治疗的禁忌证。

3 神经系统

他汀类药物对神经系统的影响也一直存在争议。虽有部分研究显示他汀类药物具有改善阿尔茨海默病及其他痴呆症病人认知功能的功效。然而也有研究结果并不支持将他汀类药物用于痴呆的预防或者治疗，甚至有研究提示他汀类药物有可能诱发认知障碍，如记忆缺失、认知功能减退等[9]。因此总体来说，目前尚无确切的循证医学证据证明他汀类药物对于病人认知功能有改善作用或他汀类药有导致病人认知功能障碍的不良反应，有待开展更多的循证医学评价来揭示。对于病人尤其是老年病人确实需要使用他汀类药物治疗者，需要密切监测可能的不良反应，定期评估病人的认知功能。

4 肿瘤

虽然目前有大量基础研究已证实他汀类药物对肿瘤细胞有抑制作用，其作用机制可能与通过影响细胞周期而影响细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、抗侵袭转移和抑制肿瘤血管形成等有关，而对正常细胞影响不大，是一种很有潜力的抗肿瘤药物[10-13]。但这些研究限定在实验室阶段或对大量病人的回顾性分析，存在偏倚和缺陷，他汀类药物与肿瘤的关系尚无确定性结论。

5 胃肠道反应

他汀类药物常见的胃肠道反应，如腹部不适、嗳气、恶心、腹泻、腹痛、便秘等。因其对病人危害较小，停药后缓解较快，临床专题性报道相对较少。汪卫东等[14]对邯郸市2011年—2013年不良反应登记资料的回顾性分析结果显示，他汀类药物引发胃肠系统不良反应发生率为20.2%，以呕吐及腹痛居多。虽然此类不良反应恢复时间短，停药后症状迅速缓解，但因影响病人的用药依从性，用药前的风险评估也必不可少。

6 泌尿系统反应

他汀类药物的肾脏保护作用被临床广泛证明[15-16]，其具有独立于降脂作用以外的肾脏保护作用。通过对肾脏组织产生直接的抗炎、抗氧化作用，改善内皮依赖性血管舒张作用增加肾血流[17]。

7 增加糖尿病风险

越来越多证据[18-19]表明，他汀类药物具有增加新发糖尿病的风险，但是发生率较低，一般认为病人年发病率小于1/1 000，且他汀类药物剂量越大，发生率越高。相关统计结果显示[20]，每增加2.0‰的新发糖尿病风险，主要心血管事件发生率可减少6.5‰，因此相对于降低心血管不良事件的受益而言，这种风险相对较低。

8 中药降脂药

中药调血脂的作用机制主要是减少外源性脂质在肠道的吸收，抑制内源性脂质的合成及调节脂质的代谢。具有调血脂作用的中药有山楂、绞股蓝、人参、大黄、何首乌、决明子，泽泻、丹参及大豆等。复方制剂或中成药也很多，如山丹芍药汤、百草降脂灵、降脂宁、脂必妥、血脂康、地赐康、地奥心血康等[21]。钟周等[22]总结140味降脂中药，其中补虚类(31味)、清热类(27味)最多，活血类(15味)及渗湿类(9味)次之。林晓云[23]采用自拟清痰降脂饮治疗他汀不耐受病人，与绞股蓝总甙比较，可显著降低中医证候积分，降低脂蛋白水平，且不良反应发生率无差异。王颂歌[24]观察脂必妥的降脂疗效，结果显示临床总有效率达92.44%，无明显不良反应，证实地奥脂必妥治疗高脂血症病人疗效确切、安全。有Meta分析显示，治疗高脂血症过程中，辛伐他汀降低血清总胆固醇、三酰甘油及升高高密度脂蛋白胆固醇疗效优于脂必妥[25]。安全性方面，辛伐他汀导致肝功能损害强于脂必妥。脂必妥在降脂过程中药物不良反应较低，安全性相对较好。经济学研究结果表明，脂必妥成本-效果比优于辛伐他汀[26]。天然他汀药血脂康胶囊是采用生物技术从国产中药特制红曲中提炼精制而成的血脂调节剂，含洛伐他汀及不饱和脂肪酸、甾醇和少量的黄酮类物质。与安慰剂比较，血脂康胶囊治疗能显著降低冠心病病人非致死性心肌梗死及冠心病死亡的发生率；能显著减少对心脏介入手术和或冠状动脉搭桥手术的需求，显著减少肿瘤死亡和各种原因的总死亡；且其副作用与安慰剂比较差异无统计学意义。提示当合成他汀药物发生副作用时，应考虑换用天然他汀药物。

大量临床观察和实验研究已证实中药治疗高脂血症的良好疗效，为延缓动脉粥样硬化，预防心脑血管疾病提供客观依据，故中药在治疗高脂血症上具有广阔的前景。由于目前中医对高脂血症的治疗尚无统一、规范、客观的诊疗标准，这容易使研究结论的可信度降低，因此需要建立统一、规范、客观的诊疗标准，深入探讨和明确中药降血脂有效成分和作用机制，以提高中医临床研究和疗效水平。由于目前关于他汀不耐受高脂血症的相关文献较少，尚不能对此类人群的中医临床特点及表现进行归纳，可在今后研究中将他汀不耐受高脂血症人群的病症特点及表现进行归纳总结，为此类人群的临床治疗提供更系统全面的理论依据。

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(本文编辑薛妮)

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