程树群 孙居仙 石洁 吴孟超

肝细胞癌合并门静脉癌栓诊治若干问题

程树群 孙居仙 石洁 吴孟超

肝细胞癌（HCC，以下简称肝癌）是世界第6大癌症，每年约有74万新发病例，其中一半在中国，在我国肝癌死亡率位居恶性肿瘤第3位[1]。肝癌发生发展过程中易于侵犯门静脉形成门静脉癌栓（PVTT），文献报道PVTT发生率为44.0%～62.2%[2]。肝癌患者一旦出现PVTT，病情发展迅速，短时间内即可发生肝内外转移、门静脉高压、黄疸、腹水，平均中位生存时间仅为2.7个月[3]，是影响肝癌预后的主要不良因素和提高肝癌疗效的“瓶颈”。因此，对PVTT的治疗在肝癌的临床诊疗中具有重大意义。由于PVTT的治疗缺乏高级别临床研究证据，各种治疗措施效果不理想，目前国际上对PVTT的治疗尚未达成共识。欧美国家以巴塞罗那（BCLC）分期为治疗标准，治疗策略主要为索拉非尼，而以包括中国在内的东南亚国家则认为PVTT患者应进行综合治疗。2016年5月，全国肝癌合并癌栓协作组推出了国内第一部《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识（2016版）》[4]，为PVTT的治疗提供了规范的诊治流程及方法，将进一步提高我国PVTT患者的整体疗效。但PVTT的治疗仍面临诸多难题，如PVTT的形成机制尚不明确、缺乏有效的临床治疗手段、手术切除率低复发率高等。国内外的同道应加强这些方面的研究。

1 门静脉癌栓的机制研究

PVTT是肝癌浸润转移的一个突破口，发生机制极其复杂，至今还很不清楚。随着对PVTT机制的深入研究，发现PVTT不仅与门静脉血流紊乱、动-门静脉瘘、凝血机制异常等相关，还是一个多环节、多基因及细胞因子参与的过程，有一系列癌基因、抑癌基因、microRNA及蛋白等参与其中。笔者研究组利用体外原代培养的方法首先建立了两株来源于人门静脉癌栓的肝癌细胞系-CSQT-1和CSQT-2，为PVTT的形成机制研究提供了直接的研究工具[5]。我们参与的研究[6]首次阐述了乙肝病毒（HBV）感染与PVTT的关系，具体的信号通路为转化生长因子（TGF）-β-miR-34a-CCL22-T-reg，从而帮助肿瘤细胞逃脱免疫细胞的攻击，促进PVTT的形成[6]。门静脉癌栓的形成还可能与肝癌细胞向门管区的定向迁移黏附有关，我们研究发现趋化因子受体（CXCR）4[7]及细胞黏附因子（ICAM）-1[8]在癌栓组织上表达高于配对癌组织，且在PVTT细胞系CSQT-2上高表达，可能与PVTT形成过程中受到门静脉内皮的趋化、进而通过介导肝癌细胞与门静脉内膜的黏附相关。而我们另一项研究[9]发现Sphk1在PVTT自身新生血管的形成过程中起到重要作用，从而促进PVTT在门静脉腔内生长[9]。其他报道与PVTT相关的基因蛋白或通路包括P53、KDM6A、CUL、FDG6、AKAP3、RNF139、Neu1hTERT、14-3-3ζ[10]、annexin A4、HIF-1α/CCL20/IDO、WNT/β-catenin、PI3K/ AKT/MTOR，其他的microRNA包括miR-135a、miR-214、miR-655-3p、miR-30a-3p及lncRNA如ICAM-1-related lncRNA等[11]。

另外，我们首次提出“异位癌栓”的概念[12]，这是一种少见的、远离原发灶肿瘤部位发生的特殊癌栓，“异位癌栓”的发生有别于传统认为癌栓由原发灶直接破入门静脉并生长的观点，可能是一种新的发生机制，对癌栓发生的认识具有重要科学意义。PVTT机制的研究可为其诊断及治疗提供有力支持与理论基础。

2 关于门静脉癌栓的分型

PVTT发生的部位、范围与治疗预后密切相关，我们提出了PVTT的程氏分型[13]，依据侵犯范围大体分为四型：Ⅰ型，癌栓侵犯肝叶或肝段的门静脉分支，其中Ⅰ型代表微血管癌栓；Ⅱ型，癌栓侵犯至门静脉左支或右支；Ⅲ型，癌栓侵犯至门静脉主干；Ⅳ型，癌栓侵犯至肠系膜上静脉或以上。我国学者的研究结果和临床实践表明[14-15]，程氏分型较日本Vp分型更适合中国PVTT患者的病情评估、治疗选择及预后判断。

3 门静脉癌栓的治疗

3.1 手术治疗 目前普遍认为手术切除是PVTTⅠ、Ⅱ型和部分Ⅲ型患者的首选方法，因为切除原发灶及癌栓同时降低了门静脉压力，在一定程度上改善了患者肝功能和提高其生活质量。笔者联合全国多个肝癌诊疗中心对1 500余例肝癌合并PVTT患者及其治疗效果进行了回顾性病例匹配研究，结果显示对于Ⅰ、Ⅱ型患者手术疗效最好[16]，Ⅲ型最适于经动脉化疗栓塞（TACE）联合放射治疗。日本的一项究[17]共纳入4 381例PVTT患者，其中2 093例接受手术切除，结果显示手术的安全性佳，90d死亡率仅为3.7%，Child A级患者的中位生存期为2.87年，明显高于非手术组的1.1年，亚组分析显示Ⅰ、Ⅱ型PVTT接受手术切除的效果更佳，而Ⅲ、Ⅳ型患者则受益较小。Zheng等[18]回顾性分析230例门静脉癌栓患者，其中134例接受TACE，96例接受手术，结果显示1、3、5年生存率为86.5%、60.4%、33.3%，明显高于TACE组的77.6%、47.8%、20.9%（P=0.021），分组分析后发现Ⅰ、Ⅱ型PVTT患者生存率明显高于Ⅲ、Ⅳ型患者，更适合于首选手术切除。Lee等[19]的一项回顾性研究比较了手术与TACE、索拉非尼的疗效，共纳入172例PVTT患者（其中手术组40例，TACE组80例，索拉非尼组52例），结果显示手术组的中位生存率为19.9个月，明显高于TACE和索拉非尼组的6.6个月和6.2个月，亚组分析显示手术更适合于Child A级、Ⅰ、Ⅱ型PVTT患者。

目前PVTT的手术方式有经肝断面门静脉断端取栓术、PVTT及受累门静脉切除后行门静脉重建和门静脉断端取栓并门静脉内膜剥脱术（Peeling off）。Zhang等[20]的研究共纳入252例PVTT患者，其中113例En bloc（整块）切除，结果显示生存率优于Peeling Off组（P=0.016）。因此，在保证手术安全的前提下，En bloc切除为首选。此外，我们的研究[21]发现3D成像引导下的解剖性肝切除可提高切除率，降低PVTT术后复发风险（HR0.49）和肿瘤相关死亡风险（HR0.41）。但是，PVTT患者术后复发率高达56.9%，如降低复发率是提高PVTT患者手术疗效的关键，也是目前PVTT治疗的难点。针对目前治疗手术治疗有争议的Ⅲ型PVTT患者，笔者的一项前瞻性研究[22]探讨了术前放疗降期治疗的可行性，该研究共纳入了82例接受手术切除的Ⅲ型PVTT患者，结果显示术前放疗组的两年生存率显著高于对照组（45.9%与8.9%，P=0.023）。术前放疗再降期手术切除的优点在于：放疗同时照射原发灶及PVTT，治疗PVTT的同时可以控制原发灶的生长以免贻误手术时机，部分病例可实现PVTT降期以达到根治性切除目的，在降低复发率同时不增加术后肝功能衰竭风险。术前TACE可能对降低复发率有益，Zhang等[23]回顾性研究共纳入290例接受手术切除的肝癌伴PVTT患者，其中85例术前施行了TACE，结果显示术前TACE组的1、3、5年的总体生存率为61.2%、31.7%、25.3%，明显高于对照组的48.3%、18.7%、13.9%（P＜0.001），亚组分析结果认为术前介入仅延长Ⅰ、Ⅱ型患者术后生存时间，而对Ⅲ型癌栓患者无效。

加强术后辅助治疗可能会进一步降低患者复发率，Peng等[24]将104例接受手术的PVTT患者随机分为术后辅助性TACE组51例及空白对照组53例，结果显示术后辅助性TACE组的5年生存率明显高于对照组（21.5%与8.5%,P=0.009）。虽然STORM试验结果显示索拉非尼并不能降低早中期肝癌患者的术后复发率，但笔者的一项尚未公开发表的研究发现PVTT手术患者术后口服索拉非尼可显著延长PVTT患者的总生存期，2年生存率可提高6%，且效果优于TACE联合索拉非尼治疗组。术后放化疗[25-26]可能对降低复发率有效，尚需进一步大规模前瞻性研究进行验证。

3.2 TACE TACE是中晚期肝癌的主要治疗方式之一，越来越多的研究也证实TACE对于PVTT患者是安全有效的，目前认为适用于Ⅰ、Ⅱ型及部分Ⅲ型PVTT患者，Ⅳ型PVTT则视为TACE的相对禁忌证。研究发现TACE较保守治疗更有效且不增加肝功能衰竭风险，Niu等[15]的一项前瞻性研究共纳入150例PVTT患者，TACE组和保守治疗组分别为115例和35例，结果发现TACE组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型PVTT患者的中位生存时间分别为19、11、7.1和4个月，明显高于保守治疗组的4、1.43、1.3和1个月（P＜0.05）；一项包含8项对照研究的荟萃分析结果显示[27]，对于所有类型PVTT患者，TACE组的1年生存率明显均高于保守治疗组。TACE术中应用栓塞剂优于仅行动脉灌注化疗（TACI）[27]，且栓塞剂直径越小对PVTT的栓塞效果越好[28]。既往认为Ⅲ型PVTT是TACE的禁忌证，但研究发现若肝功能储备功能好或门脉周围侧支循环已经形成也可行TACE，但需要密切监测肝功能以保证安全[29]。载药微球兼有栓塞血管及药物缓释等优点，但文献报道[30]载药微球治疗门静脉癌栓的安全性、疗效与TACE类似，并无明显优势，尚需进一步大规模研究证实。临床上TACE常与其他局部治疗措施联用，可取得更好的疗效。

3.3 放射治疗 （1）外放射治疗：放射治疗是局部控制恶性肿瘤的主要方法之一，既往考虑到肝脏对放疗的耐受性较差，故较少用于治疗肝癌。随着放疗技术的发展，特别是三维适形放疗（3D-CRT）、调强放疗（IMRT）、立体定向放射治疗（SBRT）、质子重离子放疗（PBT）等的应用，用于治疗肝癌特别是合并门静脉癌栓的报道越来越多。文献报道[31]放疗对于肝癌合并PVTT的患者的客观有效率为40%～60%，若对放疗敏感其中位生存时间可达15～20个月，而最新的放疗技术PBT有效率可达90%以上，5年生存率为22%～35%。目前文献报道放疗多与TACE联用于治疗PVTT，效果优于单种治疗。我们的一项倾向性匹配分析[32]共纳入216例肝癌门静脉癌栓患者，单纯TACE组与TACE联合放疗组各108例，结果显示联合组的中位生存期为10.9个月，优于单纯TACE组的4.1个月；亚组分析显示Ⅱ、Ⅲ型PVTT患者接受联合治疗后的中位生存期可达12.5个月和8.9个月，均明显优于单纯TACE组的4.4个月和4.0个月，且进一步研究发现先行放疗较先行TACE对肝功能影响更小。Tang等[33]将371例HCC伴PVTT患者分成2组，手术联合TACE 186例，3D-CRT联合TACE 185例，结果显示中位生存期分别为10.0个月和12.3个月，经统计分析显示，可切除HCC伴PVTT患者放疗联合TACE的治疗效果优于手术联合TACE的效果。目前认为放疗适用于肝功能Child A级的所有类型PVTT患者，并可与其他疗法如TACE、门静脉支架等联用。（2）内放射治疗：目前国内外报道的内放射粒子包括碘-131（131I）、碘-125（125I）、钇-90（90Y）等，途径主要通过肝动脉插管或经皮穿刺植入。经肝动脉放疗性栓塞（TARE）既可栓塞肿瘤血管又可通过放射线杀死肿瘤，有文献报道[34]90Y-TARE治疗PVTT的效果及安全性均优于TACE，中位生存时间3.2～10.4个月。Lewandowski等[35]回顾性分析了86例肝癌合并PVTT患者，90Y-TARE组的有效率和总体生存期分别为61%和35.7个月，明显高于TACE组的37%和15.7个月（P＜0.05）。最新的研究[36]发现，不同放射粒子载体如树脂微球与玻璃微球之间疗效无明显差别。因90Y玻璃微球国内尚未上市，相关研究多为国外报道，而国内应用较多的为125I粒子条或支架植入。Huang等[37]的一项回顾性研究显示TACE联合125I粒子植入术组70例中位生存时间可达11.0个月，明显优于140例单纯TACE组的7.5个月。李文会等[38]的一项研究共纳入53例接受门静脉125I粒子条植入联合TACE的肝癌合并Ⅲ型PVTT患者，其中15例同时口服索拉非尼，粒子条植入成功率为100%，无严重并发症，口服索拉非尼组的中位生存率14.8个月，明显高于对照组的12.1个月（P=0.037）。

3.4 系统治疗 （1）靶向治疗：索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可阻断肿瘤血管生成，又可阻断RAF/MEK/ERK通路抑制肿瘤细胞增殖，是BCLC推荐用于治疗PVTT患者的唯一方法，但其应答率仅为2%～5%，平均延长PVTT患者总体生存期2.8个月。在我国，索拉非尼作为一种治疗PVTT的基本药物多与其他治疗方法联用如手术、TACE、放疗等。如Zhu等[39]发现Ⅰ、Ⅱ型PVTT应用TACE联合索拉非尼中位生存时间为15个月和10个月，明显高于单用TACE组的10个月和6个月，而Ⅲ型PVTT则无明显差别。但最近的几项研究显示TACE联合索拉非尼并不能增强TACE的疗效[17,40]来尚需进一步研究证实。其他靶向药物如CTL-4抑制剂tremelimumab、PD-1抑制剂nivolumab、阿帕替尼等尚在临床试验中，将来有望应用于临床。（2）静脉化疗：既往认为HCC不适合系统性化疗，随着新一代铂类药物（奥沙利铂）的出现，越来越多的文献报道静脉化疗可使进展期肝癌患者获益。秦叔逵教授发起的多中心RCT（EACH研究）结果显示[41]，进展期肝癌患者（含PVTT患者）接受Folfox4方案化疗组的中位生存时间为6.1个月，明显高于对照组的4.97个月（P=0.07），为进一步解决HCC的化疗敏感性低且易产生耐药等的问题。我们的一项基础研究显示[42]全反式维甲酸（ATRA）可以诱导肝癌细胞分化而提高对铂类药物的敏感性，这为提高肝癌化疗疗效提供了理论基础，将来有望应用于临床。现一般认为静脉化疗适用于肝功能Child A或B级、合并肝外转移的PVTT患者。

3.5 局部治疗 PVTT的局部治疗包括门静脉支架植入、无水乙醇注射（PEIT）、微波/射频消融（PMCT/PRFA）、激光消融（LA）、高能聚焦超声（HIFU）等，优点在于微创、可重复操作且部分可实现阻塞门静脉的再通，缺点则在于风险不易控制，长期疗效不确切等，目前多以临床研究为主，多与其他治疗方式如TACE、放疗等联用。葛乃建等[43]采用HabibTMVesopen消融治疗PVTT，15例患者均顺利完成手术，未发生严重并发症，直接门静脉造影显示局部门静脉再通；Long等[44]报道60例接受微波消融联合TACE的肝癌合并PVTT患者（Ⅰ、Ⅱ和部分Ⅲ型），中位生存时间为13.5个月，1、3年的生存率为48%、23%；Zhang等[45]将45例接受了门静脉支架植入及TACE的PVTT患者分为放疗组16例及对照组29例，结果显示放疗组的支架通畅时间长于对照组[（475± 136）d与（199±61）d，P＜0.05]，且1年生存率亦明显高于对照组（32.5%与6.9%，P＜0.05）。随着新技术、新方法的不断开发，局部治疗在PVTT综合治疗中将会越来越受重视。

4 PVTT的多学科综合治疗路径

上述各种治疗方法的适应证各不相同，笔者认为建立规范的PVTT治疗路径需结合患者肝功能状态、肝肿瘤是否可切除、PVTT类型及有无转移等选择相应的综合治疗。《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识》[4]指出如肝癌原发灶可切除的PVTTⅠ/Ⅱ型患者首选手术治疗，PVTTⅢ型患者首选术前放疗，然后根据是否降期再考虑手术切除或TACE。若肝癌原发灶不能切除则PVTTⅠ、Ⅱ、Ⅲ型患者首选放疗+TACE治疗，若PVTT为Ⅳ型则仅能行放射治疗；肝功能Child-Pugh B级患者首先行保肝治疗，若好转为Child-Pugh A级则可行相应治疗，若仍为Child-Pugh B级则仅能行放射治疗；肝功能Child-Pugh C级PVTT患者仅行支持治疗。若出现远处转移，Chlid-Pugh A级和B级PVTT患者则推荐行系统化疗。另外，口服索拉非尼适用于所有Child-Pugh A级和B级的PVTT患者。

5 展望

PVTT的发生率高、预后差，如何治疗PVTT是提高肝癌疗效的关键之一。目前PVTT的发生机制尚不清楚，治疗上缺乏有效的处理措施及流程规范，PVTT的程氏分型为评判PVTT的治疗效果提供了科学的分层工具，而《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国共识》[4]的推出为进一步规范PVTT的治疗提供了有力的参考。今后仍应充分利用我国的病例资源，开展更多临床研究，开发、验证更有效的PVTT诊治方法，同时加大对PVTT发生发展内在机制的研究，为肝癌合并PVTT的精准治疗提供更多依据。

[1]Chen W,ZhengR,BaadeP D,et al.Cancerstatistics in China,2015 [J].CACancerJClin,2016,(2):115－132.DOI:10.3322/caac.21338.

[2]Zhang Z M,Lai E C,Zhang C,et al.The strategies for treating primary hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus [J].Int J Surg,2015,20:8－16.DOI:10.1016/j.ijsu.2015.05.009.

[3]Pawarode A,Voravud N,Sriuranpong V,et al.Natural history of untreated primary hepatocellular carcinoma:a retrospective study of 157 patients[J].Am J Clin Oncol,1998,21(4):386－391.

[4]全国肝癌合并癌栓诊治研究协作组.肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识(2016版)[J].中华医学杂志,2016,96(18):1－6.DOI:10.3760/cma.i.issn.0376-2491.2016.18.003.

[5]Wang T,Hu H S,Feng Y X,et al.Characterisation of a novel cell line (CSQT－2)with high metastatic activity derived from portal vein tumour thrombus of hepatocellular carcinoma[J].Br J Cancer, 2010,102(11):1618－1626.DOI:10.1038/sj.bjc.6605689.

[6]Yang P,Li Q J,Feng Y,et al.TGF－β－miR－34a－CCL22 signaling－induced Treg cell recruitment promotes venous metastases of HBV－positive hepatocellular carcinoma[J]．Cancer Cell,2012,22(3):291－303.DOI:10.1016/j.ccr.2012.07.023.

[7]Li N,Guo W,Shi J,et al.Expression of the chemokine receptor CXCR4 in human hepatocellular carcinoma and its role in portal vein tumor thrombus[J].J Exp Clin Cancer Res,2010,29:156. DOI:10.1186/1756-9966-29-156.

[8]Liu S,LiN,Yu X,et al.Expression of intercellular adhesion molecule 1 by hepatocellular carcinoma stem cells and circulating tumor cells[J].Gastroenterology,2013,144(5):1031－1041.e10.

[9]Shi J,He Y Y,Sun J X,et al.The impact of sphingosine kinase 1 on the prognosis of hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombus[J].Ann Hepatol,2015,14(2):198－206.

[10]Tang Y,Liu S,Li N,et al.14－3－3ζ promotes hepatocellular carcinoma venous metastasis by modulating hypoxia－inducible factor－1α[J].Oncotarget,2016,7(13):15854－15867. DOI:10.18632/oncotarget.7493.

[11]Guo W,Xue J,Shi J,et al.Proteomics analysis of distinct portal vein tumor thrombi in hepatocellular carcinoma patients[J].J ProteomeRes,2010,9(8):4170－4175.DOI:10.1021/pr100412w.

[12]Guo W,Liu S,Cheng Y,et al.ICAM－1－Related Noncoding RNA in cancer stem cells maintains ICAM－1 Expression in hepatocellular carcinoma[J].Clin Cancer Res,2016,22(8): 2041－2050.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-14-3106.

[13]Shuqun C,Mengchao W,Han C,et al.Tumor thrombus types influence the prognosis of hepatocellular carcinoma with the tumor thrombi in the portal vein[J].Hepatogastroenterology,2007, 54(74):499－502.

[14]Shi J,Lai E C,Li N,et al.A new classification for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].J Hepatobiliary Pancreat Sci,2011,18(1):74－80.DOI:10.1007/s00534-010-0314-0.

[15]Niu Z J,Ma Y L,Kang P,et al.Transarterial chemoembolization compared with conservative treatment for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:using a new classification[J].Med Oncol,2012,29(4):2992－2997.DOI:10. 1007/s12032-011-0145-0.

[16]Wang K,Guo W X,Chen M S,et al.Multimodality treatment for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:A large－scale,multicenter,Propensity Matching Score Analysis [J].Medicine(Baltimore),2016,95(11):e3015.

[17]Kokudo T,Hasegawa K,Matsuyama Y,et al.Survival benefit of liver resection for hepatocellular carcinoma associated with portal vein invasion[J].J Hepatol,2016,65(5):938－943.DOI: 10.1016/j.jhep.2016.05.044.

[18]Zheng N,Wei X,Zhang D,et al.Hepatic resection or transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with portalvein tumor thrombus[J].Medicine(Baltimore),2016Jun;95(26): e3959.DOI:10.1097/MD.0000000000003959.

[19]Lee J M,Jang B K,Lee Y J,et al.Survival outcomes of hepatic resection compared with transarterial chemoembolization or sorafenib for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis[J].Clin Mol Hepatol,2016,22(1):160－187.DOI: 10.3350/cmh.2016.22.1.160.

[20]Zhang Y F,Le Y,Wei W,et al.Optimal surgical strategy for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:A propensity score analysis[J].Oncotarget,2016Apr 7.DOI: 10.18632/oncotarget.8642.[Epub ahead of print]

[21]Wei X B,Xu J,Li N,et al.The role of three－dimensional imaging in optimizing diagnosis,classification and surgical treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J]. HPB(Oxford),2016,18(3):287－295.DOI:10.1016/j.hpb.2015. 10.007.

[22]LiN,FengS,XueJ,etal.Hepatocellularcarcinoma withmain portal vein tumor thrombus:a comparative study comparing hepatectomy with or without neoadjuvant radiotherapy[J].HPB(Oxford),2016,18(6):549－556.DOI:10.1016/j.hpb.2016.04.003.

[23]Zhang Y F,Guo R P,Zou R H,et al.Efficacy and safety of preoperative chemoembolization for resectable hepatocellular carcinoma with portal vein invasion:a prospective comparative study[J].Eur Radiol,2016,26(7):2078－2088.DOI:10.1007/ s00330-015-4021-8.

[24]Peng B G,He Q,Li J P,et al.Adjuvant transcatheter arterial chemoembolization improves efficacy of hepatectomy for patients with hepatocellular carcinoma and portal vein tumor thrombus[J].Am J Surg,2009,198(3):313－318.DOI:10.1016/j. amjsurg.2008.09.026.

[25]Tang Z Y,Zhou B H,Wang W,et al.Curative analysis of several therapeutic methods for primary hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].Hepatogastroenterology,2015, 62(139):703－709.

[26]Bai T,Chen J,Xie Z B,et al.The efficacy and safety of postoperative adjuvant transarterial embolization and radiotherapy in hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombus[J].Onco Targets Ther,2016,9:3841－3848.DOI:10.2147/ OTT.S104307.eCollection2016.

[27]Xue T C,Xie X Y,Zhang L,et al.Transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:a meta－analysis[J]．BMC Gastroenterol,2013,13:60. DOI:10.1186/1471-230X-13-60.

[28]Chern M C,Chuang V P,Liang C T,et al.Transcatheter arterial chemoembolization for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein invasion:safety,efficacy,and prognostic factors[J]. J Vasc Interv Radiol,2014,25(1):32－40.DOI:10.1016/j.jvir. 2013.10.013.

[29]Chung G E,Lee J H,Kim H Y,et al.Transarterial chemoembolization can be safely performed in patients with hepatocellular carcinoma invading the main portal vein and may improve the overall survival[J].Radiology,2011,258(2):627－634.DOI: 10.1148/radiol.10101058.

[30]Gorodetski B,Chapiro J,Schernthaner R,et al.Advancedstage hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis: conventional versus drug－eluting beads transcatheter arterial chemoembolization[J].Eur Radiol,2016Jun 8.[Epub ahead of print].DOI:DOI:10.1007/s00330-016-4445-9.

[31]Yu J I,Park H C.Radiotherapy as valid modality for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis[J].World J Gastroenterol,2016,22(30):6851－6863.DOI:10.3748/wjg. v22.i30.6851.

[32]Li X L,Guo W X,Hong X D,et al.Efficacy of the treatment of transarterial chemoembolization combined with radiotherapy for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:A propensity score analysis[J].Hepatol Res,2016,46(11):1088－1098.DOI:10.1111/hepr.12657.

[33]Tang Q H,Li A J,Yang G M,et al.Surgical resection versus conformal radiotherapy combined with TACE for resectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:a comparative study[J].World J Surg,2013,37(6):1362－1370. DOI:10.1007/s00268-013-1969-x.

[34]Lau W Y,Sangro B,Chen P J,et al.Treatment for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis:the emerging role for radioembolization using yttrium－90[J].Oncology,2013,84 (5):311－318.DOI:10.1159/000348325.

[35]Lewandowski R J,Kulik L M,Riaz A,et al.A comparative analysis of transarterial downstaging for hepatocellular carcinoma: chemoembolization versus radioembolization[J].Am J Transplant,2009,9(8):1920－1928.DOI:10.1111/j.1600-6143.2009. 02695.x.

[36]Biederman D M,Titano J J,Tabori N E,et al.Outcomes of Radioembolization in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Invasion:Resin versus Glass Microspheres[J].J Vasc Interv Radiol,2016,27(6):812－821.e2.DOI:10.1016/j. jvir.2016.01.147.

[37]Huang M,Lin Q,Wang H,et al.Survival benefit of chemoembolization plus Iodine125 seed implantation in unresectable hepatitis B－related hepatocellular carcinoma with PVTT:a retrospective matched cohort study[J].Eur Radiol,2016,26(10): 3428－3436.DOI:10.1007/s00330-015-4198-x.

[38] 李文会,戴真煜,万豪光,等.125I粒子条联合门静脉支架及TACE序贯索拉非尼治疗肝癌合并门静脉主干癌栓 [J].中华医学杂志, 2016,96(23):1838－1842.

[39]Zhu K,Chen J,Lai L,et al.Hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus:treatment with transarterial chemoembolization combined with sorafenib－－a retrospective controlled study[J].Radiology,2014,272(1):284－293.DOI:10. 1148/radiol.14131946.

[40]Zhang Y,Fan W,Wang Y,et al.Sorafenib with and without transarterial chemoembolization for advanced hepatocellularcarcinoma with main portal vein tumor thrombosis:A Retrospective Analysis[J].Oncologist,2015,20(12):1417－1424.DOI: 10.1634/theoncologist.2015-0196.

[41]Qin S,Bai Y,Lim H Y,et al.Randomized,multicenter,open－label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia[J].J Clin Oncol,2013,31 (28):3501－3508.DOI:10.1200/JCO.2012.44.5643.

[42]Zhang Y,Guan D X,Shi J,et al.All－trans retinoic acid potentiates the chemotherapeutic effect of cisplatin by inducing differentiation of tumor initiating cells in liver cancer[J].J Hepatol, 2013,59(6):1255－1263.DOI:10.1016/j.jhep.2013.07.009.

[43] 葛乃建,杨业发,申淑群,等.经皮穿刺射频消融治疗门静脉癌栓15例[J].介入放射学杂志,2014,23(10):883－886.

[44]Long J,Zheng J S,Sun B,et al.Microwave ablation of hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis after transarterial chemoembolization:a prospective study[J].HepatolInt,2016,10(1):175－184.DOI:10.1007/s12072-015-9673-6.

[45]Zhang X B,Wang J H,Yan Z P,et al.Hepatocellular carcinoma with main portal vein tumor thrombus:treatment with 3－dimensional conformal radiotherapy after portal vein stenting and transarterial chemoembolization[J].Cancer,2009,115(6):1245-1252.DOI:10.1002/cncr.24139.

（本文转载自《中华医学杂志》2016年第96卷第46期）

200438 上海，第二军医大学附属东方肝胆外科医院

程树群，E-mail：chengshuqun@aliyun.com