陈太斋 王天松 陈林

综 述

血尿酸与心房颤动研究进展

陈太斋 王天松 陈林

作者单位：515041 广东省汕头市，汕头大学医学院（陈太斋）；海南省三亚市人民医院心内科（王天松、陈林）

血尿酸； 心房颤动； 氧化应激

心房颤动是临床上最常见的心律失常类型之一，心房的规律有序电活动丧失，代之以快速且不规律的颤动波。心房快速无序的颤动使之失去了有效的收缩和舒张功能，致使心房泵血功能受损或丧失，因此容易诱发恶性心律失常、心肌缺血及体循环血栓栓塞。既往学者对房颤电生理机制进行了大量研究，认为房颤的发生发展的核心环节主要是触发因素和维持基质相互作用的结果。房颤最常见触发因素是异位局灶快速冲动发放高频电刺激，而房颤得以持续存在的维持基质主要是心房重构。虽然国内外学者围绕着房颤的病理生理机制已进行了较深入研究，但是目前房颤的发病机制仍未完全明确。近年来研究表明，尿酸作为体内一个氧化应激标志物，与房颤的形成存在密切相关性[1,2]。本文通过对尿酸与房颤的发生发展及其血栓形成作一综述，为以后临床诊治提供新思路。

1 血尿酸与房颤流行病学研究

1.1 血尿酸水平与房颤的关系 血尿酸水平异常多见于代谢综合征、利尿剂治疗和肾脏排泄降低等。近年来研究发现血尿酸水平与心血管疾病存在密切相关性，监测血尿酸水平可以预测心血管疾病的发生发展。Nyrnes等[3]进行前瞻性随访研究，发现尿酸水平每增加91μmol/L，房颤的发生率随之相应增加，当尿酸水平最高的四分位数组与最低的四分位数组相比，女性和男性发生房颤的风险分别增加了76%和49%。Memetoglu等[4]发现，血尿酸水平升高的冠脉搭桥患者，术后更容易并发房颤。若以血尿酸浓度=6.55 mg/dl为临界点，术后预测发生房颤的灵敏度与特异度分别为91.4%和84.2%。

随着心脏电生理技术广泛开展，目前射频消融术已成为非药物治疗房颤的重要手段。尽管射频消融术疗效显著，但是由于房颤的发生发展存在多种机制相互作用，临床上仍有部分患者术后出现复发。Canpolat等[5]的研究表明，房颤患者射频消融术前血尿酸水平与术后房颤复发率存在显著相关性，并且可以作为预测房颤复发的重要指标。

1.2 尿酸与心血管疾病患者伴有房颤的关系 高血压作为心血管疾病中常见的慢性疾病，通常伴发冠心病、心律失常、心力衰竭和脑卒中，这些并发症中又以心房颤动多见，且随着年龄的增长，发病率不断增加，寻找这些高血压人群伴有房颤发生的危险因素尤其重要[6]。Liu等[7]的研究发现，11%的高血压患者伴有房颤，经过校正相关因素后尿酸仍是高血压人群患有房颤的一个独立危险因素。研究认为尿酸可能通过氧化应激作用参与房颤形成。随后Krittayaphong等[8]对高血压患者伴发房颤的危险因素进行调查，结果显示，高危因素有年龄、体重指数、肾功能异常和尿酸，其中尿酸是房颤发生最重要的独立危险因素，尿酸可能通过诱发心房纤维化导致心房重构，从而参与房颤形成。

心力衰竭是各种心血管疾病终末阶段的共同转归。临床上心力衰竭患者常发生心律失常，其中心房颤动相对常见。心衰程度越重房颤发病率越高，两者相互影响，相互促进，形成恶性循环。近年来研究心力衰竭人群伴有房颤的危险因素成为心血管领域研究的热点。Zhao等[9]发现，慢性心力衰竭（LVEF≤50%）患者房颤组尿酸水平明显高于非房颤组，表明尿酸水平与慢性心力衰竭患者房颤的发生密切相关，并且通过尿酸水平能够提高预测房颤发生的敏感度和特异度。Tekin等[10]也进行了类似的研究，发现在慢性缺血性心力衰竭（LVEF≤40%）人群中，尿酸与心房颤动发生存在显著性相关，尿酸是房颤发生的一个重要且独立的危险因素，通过尿酸水平可以预测慢性心力衰竭患者房颤的发生。

1.3 尿酸与非心血管疾病患者伴有房颤的关系 糖尿病患者在异常代谢状态下引致动脉功能不全，进而出现动脉粥样硬化，是冠心病、脑卒中常见的独立危险因素。然而近年来有研究发现糖尿病的代谢异常可导致房颤发生，其主要机制是通过氧化应激作用造成离子通道改变，引起心房电活动不稳定。Valbusa等[11]的研究显示，在2型糖尿病人群中尿酸水平升高是患有房颤的危险因素，即使调整其他危险因素后仍未降低尿酸与房颤之间的相关性。Mantovani等[12]发现，在2型糖尿病住院患者中高尿酸血症人群房颤发生率明显大于尿酸正常组，说明高尿酸血症增加了2型糖尿病住院患者房颤发生率，并且是一个独立的危险因素。

慢性阻塞性肺疾病与心血管疾病之间相关机制复杂，吸烟、缺氧、炎症、氧化应激等多种因素均可能参与其中。Wan等[13]发现，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）人群发生房颤与尿酸水平密切相关，并且监测尿酸水平可能有助于预测OSA患者房颤的发生。

2 尿酸参与房颤形成的可能机制

2.1 尿酸的氧化应激作用参与房颤形成 尿酸生成主要过程是体内嘌呤经过嘌呤脱氨酶作用生成次黄嘌呤，再由次黄嘌呤转换为黄嘌呤，最后黄嘌呤转化为尿酸，以上这两步反应均在黄嘌呤氧化酶催化氧化作用下完成。而黄嘌呤氧化酶消耗氧分子同时伴随氧自由基生成，在一些病理条件下机体抗氧化减弱，造成活性氧族（ROS）在体内堆积过多导致线粒体损伤，从而促发氧化应激反应[14]。体内氧化应激主要通过ROS介导生物膜质过氧化、蛋白质变性、细胞坏死、内皮功能障碍，造成心房成纤维细胞增殖、迁移、分化，导致心房肌纤维化[15]，引起心房结构重构，最终参与房颤形成[10,16]。

另外有研究发现，氧化应激通过ROS作用于钙调蛋白，致使细胞生物膜系统上钙泵活性降低，Ca2+通道电流下降导致心肌有效不应期和动作电位缩短，以及动作电位平台消失，从而参与心房电重构[17]。研究还发现，钙超载可以激活钙依赖中性蛋白酶1（calpain1），calpain1介导心肌收缩蛋白降解，导致心房肌收缩功能下降，心房内负荷增加，心房扩大，心房内各向传导异性增加，为房颤的发生和维持提供易感性基质[18,19]。Kim等[20]分别对射频消融术后房颤患者和冠脉搭桥术后窦性心律患者进行基因检测，房颤组与窦性心律组比较结果显示，房颤组患者心房肌和产生氧自由基的相关基因表达上调，而具有抗氧化作用的相关基因表达下调。该研究从基因层面上证实了氧化应激与心房颤动的发生发展密切相关。Dudley等[21]在心房快速起搏诱发房颤的动物模型上进行氧化应激相关研究，左心房超氧阴离子含量与对照组比较结果显示，左心房黄嘌呤氧化酶活性较对照组高4.4倍，表明房颤时心房肌存在氧化应激反应，同时证实了房颤时左心房结构重构和电重构与氧化应激相关。Rodrigo等[22]通过术后应用抗氧化剂的研究发现，术后给予抗氧化剂可以提高试验组患者抗氧化潜力，并且减少氧化应激反应，从而减少了66%的患者术后房颤的发生。

2.2 尿酸激活肾素-血管紧张素系统（RAS）参与房颤 RAS作为机体内重要的神经内分泌系统之一，具有多种生物学活性，在生理情况下对维持水盐代谢平衡、维持内环境稳态、稳定血压起着重要作用；然而在病理情况下，RAS激活可引起细胞凋亡、心肌组织超微机构改变、心肌纤维化及肥厚等病理改变，与心血管疾病的发生发展密切相关。近年来有研究表明，尿酸可通过激活RAS参与房颤发生和维持的整个过程。儿茶酚胺及其代谢产物激活体内氧化酶，促进线粒体氧化应激反应，诱发成纤维细胞增殖和细胞外基质纤维化，继而引起心房重构，为房颤的发生发展提供易感性。另外心房细胞ACE活性升高，将会促进AngⅡ生成增加并与AT1受体相结合，进而通过细胞外信号调节激酶-促分裂原激活的蛋白激酶（ERK-MAPK）级联酶促反应，诱导Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA表达及合成增加，且AngⅡ能抑制胶原酶的活性，从而共同调节胶原的合成代谢，导致心房间质纤维化。Corry等[23]在实验动物上通过尿酸诱导血管平滑肌细胞，使之增殖，结果细胞内血管紧张素mRNA表达增强，血管紧张素Ⅱ和过氧化物的水平升高。研究证实了尿酸通过激活RAS刺激血管平滑肌细胞增殖和氧化应激反应。Sheng等[24]在动物模型上发现心房的MAPK表达增强与β3肾上腺素受体上调存在密切相关性，而β3肾上腺素受体参与细胞凋亡、氧化反应、心房间质纤维化，加剧心房结构重构，促进房颤的发生，间接反映了肾素-血管紧张素系统对心房重构的作用。Lau等[25]发现，在高血压病伴有房颤的人群中，通过血管紧张素转换酶抑制剂阻断，可减轻心房纤维化及心房内各向传导异性，抑制心房电重构和结构重构，有效预防房颤的发生发展。

心房结构重构的病理改变主要是心房纤维化，纤维化降低心房电活动传导速度，增加心房肌不应期的离散度，心房内各向传导异性增加，引起心房电重构，反过来电重构又加重结构重构，两者相互作用，互为因果，使房颤的维持趋于稳定。Nakashima等[26]对快速高频起搏的动物模型进行实验研究，术前给予相应的药物干预，分别测量起搏前、起搏期间和起搏后的心房有效不应期，发现生理盐水组心房有效不应期显著缩短；起搏前静脉给予AngⅡ组的心房有效不应期较正常对照组更加缩短，快速高频起搏停止后心房有效不应期恢复到起搏前水平需要时间更长；而起搏前给予RAS抑制剂组，心房有效不应期变化不明显。该实验首次证实了RAS阻断剂抑制了心房的急性电重构。最近一项Meta分析研究[27]表明，ACEI和ARB类药物无论对阵发性房颤、持续性房颤，还是房颤电复律、预防房颤复发都是有效、安全、可耐受的。

3 尿酸与房颤血栓形成

心房颤动最常见及严重的并发症是血栓栓塞。既往认为房颤时心房失去有效收缩，引起心房内血淤滞导致血栓形成，心房内血栓脱落通过体循环可引起栓塞。然而目前房颤血栓形成的机制尚未完全明确。最近有研究表明，尿酸除了参与房颤发生发展的病理过程外，还与心房血栓形成存在密切相关性。基础研究[28]发现，高尿酸水平可促进脂蛋白过氧化，此过程中伴随氧自由基生成增加，引起局部氧化应激反应，直接损伤血管及心房内膜组织，引起凝血纤溶系统失衡，使机体处于高凝状态，加上房颤时不规则的心房壁运动引起左房内血流方向紊乱易于血栓形成；并且当尿酸盐结晶析出时还能刺激中性粒细胞释放蛋白酶和氧化剂，刺激肥大细胞，又激活5-羟色胺、COX-2、花生四烯酸，促进血小板聚集和血栓形成。

Linke等[15]的研究显示，高尿酸血症时ROS清除酶下调，相反ROS产生的酶上调，诱发泛素蛋白酶体系统活化，损害血管内皮功能，内皮功能障碍加上房颤时血流淤积容易导致血栓形成。Tang等[29]发现，在非瓣膜性房颤人群中高尿酸组血栓形成大于尿酸正常组。进一步评估尿酸对血栓形成的预测价值：当男性SUA＜445.6μmol/L、女性SUA＜359.8μmol/L时，血栓形成的阴性预测值分别为97.1%和98.1%。研究表明，高尿酸血症是非瓣膜性房颤患者血栓形成的一个重要危险因素。Numa等[30]发现，非瓣膜性房颤患者的尿酸水平与左心耳血流速度减慢、血栓形成相关。研究认为，体内黄嘌呤氧化酶催化生成尿酸过程中形成氧自由基，从而提高机体氧化应激状态，进而触发血管内皮细胞损伤[31,32]，促使血管平滑肌细胞增生，导致血管内皮及心内膜抗血栓能力下降，从而引起血栓形成。Chao等[33]对7601例未接受血栓预防治疗的房颤患者前瞻性研究，调整相关因素后发现，14.7%的房颤患者发生缺血性脑卒中，高尿酸血症是房颤患者发生脑卒中的独立危险因素，特别对于CHA2DS2-VASc评分为0分的房颤患者，风险比为7.491。但是尿酸的预测价值可能仅体现在脑卒中低风险的患者中，当CHA2DS2-VASc评分3分时，风险比下降至1.659；对于CHA2DS2-VASc评分4分以上的房颤患者，尿酸预测脑卒中发生风险的作用几乎消失。

4 结语及展望

综上所述，尿酸作为体内一个氧化应激相关的心血管疾病危险标志物，与心房颤动的发生发展和维持、复发密切相关，进一步研究两者关系将为房颤的诊治提供临床依据，并且有可能成为治疗房颤的新靶点。但目前也有研究显示尿酸与房颤的关系存在种族[34]和性别[34-36]差异，并且痛风患者通过尿酸抑制剂（别嘌醇）治疗随访，未能减少心血管事件。然而当前这些潜在的作用机制尚未得到合理解释，还需要基础研究和大规模随机对照临床试验以及循证医学来阐明。

［1］Korantzopoulos P，Letsas KP，Liu T.Xanthine oxidase and uric Acid in atrial fibrillation.Front Physiol，2012，3：150.

［2］Zhang CH，Huang DS，Shen D，et al.Association Between Serum Uric Acid Levels and Atrial Fibrillation Risk.Cell Physiol Biochem，2016，38：1589-1595.

［3］Nyrnes A，Toft I，Njolstad I，et al.Uric acid is associated with future atrial fibrillation：an 11-year follow-up of 6308 men and women——the Tromso Study.Europace，2014，16：320-326.

［4］Memetoglu ME，Kehlibar T，Arslan Y，et al.Serum uric acid level predicts new-onset atrial fibrillation after coronary artery bypass graft operation.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2015，19：784-789.

［5］Canpolat U，Aytemir K，Yorgun H，et al.Usefulness of serum uric acid level to predict atrial fibrillation recurrence after cryoballoon-based catheterablation.Europace，2014，16：1731-1737.

［6］李春艳，戴海龙，光雪峰.血尿酸水平与心血管疾病相关性的研究进展.中国心血管病研究，2014，12：1136-1139.

［7］Liu T，Zhang X，Korantzopoulos P，et al.Uric acid levels and atrial fibrillation in hypertensive patients.Intern Med，2011，50：799-803.

［8］Krittayaphong R，Rangsin R，Thinkhamrop B，et al.Prevalence and associating factors of atrial fibrillation in patients with hypertension：a nation-wide study.BMC Cardiovasc Disord，2016，16：1-7.

［9］Zhao QY，Sheng-Bo YU，Huang H，et al.Serum uric acid levels correlate with atrial fibrillation in patients with chronic systolic heart failure.Chin Med J（Engl），2012，125：1708-1712.

［10］Tekin G，Tekin YK，Erbay AR，et al.Serum uric acid levels are associated with atrial fibrillation in patients with ischemic heart failure.Angiology，2013，64：300-303.

［11］Valbusa F，Bertolini L，Bonapace S，et al.Relation of Elevated Serum Uric Acid Levels to Incidence of Atrial Fibrillation in PatientsWith Type 2 DiabetesMellitus.Am JCardiol，2013，112：499-504.

［12］Mantovani A，Rigolon R，Pichiri I，et al.Hyperuricemia is associated with an increased prevalence of atrial fibrillation in hospitalized patients with type 2 diabetes.J Endocrinol Invest，2016，39：159-167.

［13］Wan YF，Zheng YL，Niu HY，et al.Uric Acid Levels in Obstructive Sleep Apnea Patients with Atrial Fibrillation.Arch Med Res，2014，45：132-137.

［14］Gk G，Ec T，Am K，et al.Uric acid and oxidative stress.Curr Pharm Des，2005，11：4145-4151.

［15］Linke AHP，Oberbach A，Jehmlich N，et al.Hyperuricemia induces endothelial dysfunction by increasing reactive oxygen species.Eur Heart J，2013，34：601.

［16］Chao TF，Hung CL，Chen SJ，et al.The association between hyperuricemia，left atrial size and new-onset atrial fibrillation.Int J Cardiol，2013，168：4027-4032.

［17］Kuwabara M，Niwa K，Niinuma H.Hyperuricemia is an independent risk factor of atrial fibrillation due to electrical remodeling through activation of uric acid transporter.ACC 2012.J Am Coll Cardiol，2012，59：163.

［18］Xu GJ，Gan TY，Tang BP，et al.Alterations in the expression of atrial calpains in electrical and structural remodeling during aging and atrial fibrillation.Mol Med Rep，2013，8：1343-1352.

［19］Nattel S，Burstein B，Dobrev D.Atrial remodeling and atrial fibrillation：mechanisms and implications.Circ Arrhythm Electrophysiol，2008，1：62-73.

［20］Kim YH，Lim DS，Lee JH，et al.Gene expression profiling of oxidative stress on atrial fibrillation in humans.Exp Mol Med，2003，35：336-349.

［21］Dudley SC Jr，Hoch NE，Mccann LA，et al.Atrial fibrillationincreases production of superoxide by the left atrium and left atrial appendage：role of the NADPH and xanthine oxidases.Circulation，2005，112：1266-1273.

［22］Rodrigo R， KorantzopoulosP， Cereceda M， etal.A Randomized Controlled Trial to Prevent Post-Operative Atrial Fibrillation by Antioxidant Reinforcement.J Am Coll Cardiol，2013，62：1457-1465.

［23］Corry DB，Tuck ML.Uric acid and the vasculature.Curr Hypertens Rep，2006，8：116-119.

［24］Sheng L，Shen Q，Huang K，et al.Upregulation of β3-adrenergic receptors contributes to atrial structural remodeling in rapid pacing induced atrial fibrillation canines.Cell Physiol Biochem，2012，30：372-381.

［25］Lau YF，Yiu KH，Siu CW，et al.Hypertension and atrial fibrillation: epidemiology, pathophysiology and therapeutic implications.J Hum Hypertens，2012，26：563-569.

［26］Nakashima H，Kumagai K，Urata H，et al.Angiotensin ⅡAntagonist Prevents Electrical Remodeling in Atrial Fibrillation.Circulation，2000，101：2612-2617.

［27］Li TJ，Zang WD，Chen YL，et al.Renin-angiotensin system inhibitors for prevention of recurrent atrial fibrillation：a metaanalysis.Int J Clin Pract，2013，67：536-543.

［28］Khosla UM，Zharikov S，Finch JL，et al.Hyperuricemia induces endothelial dysfunction.Kidney Int，2005，67：1739-1742.

［29］Tang RB，Dong JZ，Yan XL，et al.Serum uric acid and risk of left atrial thrombus in patients with nonvalvular atrial fibrillation.Can J Cardiol，2014，30：1415-1421.

［30］Numa S，Hirai T，Nakagawa K，et al.Hyperuricemia and transesophageal echocardiographic thromboembolic risk in patients with atrial fibrillation at clinically low-intermediate risk.Circ J，2014，78：1600-1605.

［31］Maharani N，Kuwabara M，Hisatome I.Hyperuricemia and Atrial Fibrillation.Int Heart J，2016，57：395-399.

［32］Papezíková I，Pekarová M，Kolárová H，et al.Uric acid modulates vascularendothelialfunction through the down regulation of nitric oxide production.Free Radic Res，2013，47：82-88.

［33］Chao TF，Liu CJ，Chen SJ，et al.Hyperuricemia and the risk of ischemic stroke in patients with atrial fibrillation——Could it refine clinicalrisk stratification in AF? IntJ Cardiol，2014，170：344-349.

［34］Tamariz L，Agarwal S，Soliman EZ，et al.Association of Serum Uric Acid With Incident Atrial Fibrillation （from the Atherosclerosis Risk in Communities ［ARIC］Study）.Am J Cardiol，2011，108：1272-1276.

［35］Suzuki S， Sagara K， Otsuka T， et al.Gender-specific relationship between serum uric acid level and atrial fibrillation prevalence.Circ J，2012，76：607-611.

［36］Sun GZ， GuoL， WangJ， etal.Association between hyperuricemia and atrial fibrillation in rural China：a crosssectional study.BMC Cardiovasc Disord，2015，15：1-7.

Research progress on the correlation between serum uric acid and atrial fibrillation

Serum uric acid； Atrial fibrillation； Oxidative stress

王天松，E-mail：18689983939@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．02．003

R541.7

A

1672-5301（2017）02-0104-05

2016-10-13）