唐佰煜, 都彦伶, 邢泉生, 曹 倩, 孙立水, 李速明

(1.青岛科技大学高性能聚合物研究院,山东 青岛 266042; 2.青岛科技大学化工学院,山东 青岛 266042;3.青岛大学附属妇女儿童医院,青岛市妇女儿童医院心脏中心,山东 青岛 266034;4.蒙彼利埃大学欧洲薄膜研究院,法国 蒙彼利埃 34095)

生物可降解封堵器材料的合成及表征

唐佰煜1, 都彦伶2, 邢泉生3, 曹 倩3, 孙立水1, 李速明4

(1.青岛科技大学高性能聚合物研究院,山东 青岛 266042; 2.青岛科技大学化工学院,山东 青岛 266042;3.青岛大学附属妇女儿童医院,青岛市妇女儿童医院心脏中心,山东 青岛 266034;4.蒙彼利埃大学欧洲薄膜研究院,法国 蒙彼利埃 34095)

以L型丙交酯(LLA)、乙交酯(GA)和三亚甲基碳酸酯(TMC)为原料,辛酸亚锡为催化剂,通过开环聚合制备了丙交酯-三亚甲基碳酸酯二元共聚物(PLT)和丙交酯-三亚甲基碳酸酯-乙交脂(PLTG)三元共聚物。采用核磁共振氢谱、傅里叶红外光谱、体积排阻色谱、差热扫描、力学性能测试、血液相容性实验表征了产物的结构与性能,研究了共聚物组成对其结晶能力、热性能和力学性能的的影响。结果表明:所得聚合物的数均分子量均在8×104以上,多分散系数在2.0以下。共聚物中的TMC和GA链段使其结晶能力、玻璃化转变温度和拉伸强度与L型聚丙交酯相比均有所下降。三元共聚物PLTG的拉伸强度可达到22.3 MPa,断裂伸长率达到168.7%。另外,共聚物的血液相容性优良。

生物可降解; 封堵器; 丙交酯; 乙交酯; 三亚甲基碳酸酯

(1.Institute of High Performance Polymer,Qingdao University of Science and Technology,Qingdao266042,Shandong,China; 2.College of Chemical Engineering,Qingdao University of Science andTechnology,Qingdao 266042,Shandong,China; 3.Qindao Children′s Heart Center,Qindao Woman andChildren′s Hospital,Qindao Uniuersity,Qindao 266034,Shandong, China;4.European Institute ofMembranes,University of Montpellier,Montpellier 34095,France)

自King和Mills[1]首次报道心脏封堵器以来,封堵器在近几十年来得到了快速发展。目前,国内外已经商品化的封堵器主要分为以镍钛记忆合金[2-3]、钴基合金[4]和不可降解高分子织物[5-6]为主的3类封堵器[7]。这些封堵器都表现出比较好的近中期疗效,但是这些金属合金的永久植入容易引起溶血、血栓、穿孔等各种不良反应和并发症[8-9]。因此,材料学专家和心血管医学专家开始转向应用生物可降解材料制作心脏封堵器。

目前,国内外出现的可降解封堵器有部分可降解封堵器BioSTAR和完全可降解封堵器Double Umbrella、Improved Amplatzer等。BioSTAR使用脱细胞猪肠道胶原层作为伞片薄膜,但支架仍为不锈钢材料[10],没有达到完全可降解的目的。Double Umbrella封堵器使用聚己内酯(PCL)作为左侧伞盘辐条材料,右侧伞盘辐条、连接柄和伞盘的材料为丙交酯己内酯共聚物(PLC)[11]。Improved Amplatzer封堵器使用聚对二氧环己酮(PDO)丝线编织后热定型制作而成,聚乳酸无纺布作为阻流膜[12]。这两种完全可降解封堵器的力学强度、弹性恢复能力和临床现有的封堵器相比还有一定的差距,所以至今未能应用在临床。由于这两种封堵器均非一体化产品,不同部位的降解时间不一致,可能在一定时期后出现缺损再通或者是部件脱落等风险,所以支撑力强和弹性较好,且能一体化成型的可降解封堵器材料是目前的研究重点。

左旋聚乳酸,即L型聚丙交酯(PLLA)具有良好的生物相容性[13],其拉伸强度可达到60 MPa[14],但是其断裂伸长率较低,而且结晶度较高[15-16],降解产生的酸性产物容易引起炎症反应[17]。Han等[18]和Yuan等[19]研究了L型丙交酯与三亚甲基碳酸酯(TMC)及乙交酯(GA)的共聚物作为可降解血管支架材料的可行性,结果表明PLLA类共聚物作为可降解植入材料具有良好的生物相容性,可以通过改变共聚物组成进行材料性能优化。而以聚乳酸为主体的共聚物作为可降解封堵器材料目前尚鲜有相关报道。本文用LLA、TMC和GA为原料,辛酸亚锡为催化剂,通过开环聚合制备L型丙交酯-三亚甲基碳酸酯二元共聚物(PLT)和L型丙交酯-三亚甲基碳酸酯-乙交酯三元共聚物(PLTG)。探讨了TMC和GA单元的引入对材料性能的影响,实现对PLLA类共聚物材料增韧和降低结晶度的目的。通过血液相容性实验,评估PLT和PLTG作为可降解封堵器材料的可行性,为可降解封堵器材料的研发提供了实验基础。

1 实验部分

1.1 试剂

1,3-丙二醇:分析纯,天津市科密欧化学试剂有限公司;羟基乙酸:分析纯,上海元越化工有限公司;L型乳酸:化学纯,安徽中粮生化格拉特乳酸有限公司;二丁基二月桂酸锡、碳酸二乙酯、辛酸亚锡、三氧化二锑、金属钠和锌粉:分析纯,国药集团化学试剂有限公司。

1.2 共聚物的制备

以L型乳酸和锌粉为原料,用乙酸乙酯重结晶4次后真空干燥得到L型丙交酯。以碳酸二乙酯、1,3-丙二醇、二甲基月桂酸锡和金属钠为原料,用乙醚-丙酮混合溶液(体积比4∶1)重结晶4次得到TMC。以羟基乙酸和三氧化二锑为原料,用乙酸乙酯和丙酮混合溶液(体积比3∶1)重结晶3次得到GA。以辛酸亚锡为催化剂,单体和催化剂的物质的量比为2 000∶1,将单体按照设定比例加入到聚合管中,通氮排氧,重复该操作3次。真空封管,在130 ℃下反应72 h。将产物溶于二氯甲烷,加入乙醇沉淀。纯化后的产物在60 ℃真空干燥至恒重,得到样品。当单体仅为LLA时,得到的样品为PLLA的均聚物;当n(LLA)/n(TMC)=85/15,80/20时,得到相应的二元共聚物PLT85/15,PLT80/20;当n(LLA)/n(TMC)/n(GA)=85/15/5,80/20/5时,得到相应的三元共聚物PLTG85/15/5,PLTG80/20/5,其中三元共聚物PLTG的合成路线如图1所示。

采用溶液浇筑成膜法制备聚合物薄膜,将样品溶于二氯甲烷中,在表面皿上溶剂挥发后成膜,室温放置过夜后真空干燥至恒重。

图1 PLTG合成路线Fig 1 Synthetic route of PLTG

1.3 共聚物的表征

1H-NMR:采用德国BRUKER 公司AVAVCE Ⅲ500测试,共振频率为500 MHz,溶剂为氘代氯仿(CDCl3),参考内标为四甲基硅烷(TMS)。

FT-IR:使用Bruker 公司傅里叶红外光谱仪测试,将样品用KBr 压片后制成薄膜,扫描范围为4 000～400 cm-1,分辨率为4 cm-1。

凝胶渗透色谱:采用日本岛津仪器测试,折光指数(RI)检测器,四氢呋喃(THF)作为流动相,聚苯乙烯(PS)作为标准样品,流速为1.0 mL/min,控制色谱柱温为40 ℃。每次测试用60 μL质量浓度为1 mg/mL的样品。

DSC测试:采用梅特勒-托利多公司(瑞士)DSC仪器,样品质量约为5 mg,氮气流量为50 mL/min,样品先降温至0 ℃,然后以10 ℃/min的速率升至200 ℃,最后骤冷至0 ℃消除热历史,在0 ℃等温5 min后再以10 ℃/min的速率升温至200 ℃,测得其玻璃化转变温度(Tg)、熔融温度(Tm)和熔融热焓(ΔHm)。

拉伸测试:使用高铁仪器检测有限公司GT-TCS-2000型万能拉力机,感应器载荷量500 N,拉伸速率为10 mm/min,跨距为20 mm,温度为室温25 ℃,相对湿度为50%。

1.4 血液相容性

1.4.1 溶血率的测定 分别取各个样品浸提液(质量分数为0.9%的NaCl水溶液浸提)10 mL于试管中作为试验组。阳性对照采用蒸馏水,阴性对照用质量分数为0.9%的NaCl水溶液。采用新鲜ACD抗凝兔血(血与柠檬酸钠水溶液(w=3.8%)的体积比为=9∶1),全部试管放入37 ℃水浴中预温0.5 h,各加稀释新鲜抗凝兔血0.2 mL(血与生理盐水的体积比为4∶5),继续在37 ℃水浴中保温1 h,3 000 r/min离心5 min,取上清液于545 nm处紫外分光光度计上测取各管吸光度(D)值。阳性对照组吸光度值(Dpc)为0.8±0.3,阴性对照组吸光度(Dnc)应不大于0.03。按公式计算溶血率(H):

H=(Dt-Dnc)/(Dpc-Dnc)

其中,Dt为聚合物样品吸光度。

1.4.2 动态凝血时间测定 分别移取制成的各个样品浸提液10 μL于试管中为试验组,再各加入10 μL浓度为 0.2 mol/L的CaCl2溶液。空白玻璃管中加入10 μL生理盐水和10 μL浓度为 0.2 mol/L的CaCl2溶液为阳性对照,硅化玻璃管中加入10 μL生理盐水和10 μL浓度为 0.2 mol/L的CaCl2溶液为阴性对照。将0.08 mL新鲜ACD抗凝兔血(血与柠檬酸钠水溶液(w=3.8%)的体积比为9∶1)加入各管中,与血液混合均匀后,在0、10、20、40、60、80、100、120、140 min后,分别用20 mL蒸馏水缓慢流注于血液表面,收集流注液约200 μL 于96孔板中,用酶标仪于490 nm处测其D值。以D值对时间作图,绘制动态凝血时间曲线。

1.4.3 血浆复钙时间 分别取100 μL样品浸提液于各试管中,塑料管与玻璃管分别作为阴阳对照。各试管中再加入100 μL贫血小板血浆(platelet-poor plasma,PPP),而后放在37 ℃水浴锅中保温2 min。最后各试管中加入100 μL 0.025 mol/L的CaCl2溶液。即刻开始计时,50～80 s后,每隔1～2 s倾斜试管至出现凝块后停秒表即为凝固时间。

2 结果与讨论

2.1 共聚物的表征

图2 样品的红外谱图Fig.2 FT-IR spectra of samples

图2是样品的FT-IR谱图。PLLA和PTMC分子链上的C=O伸缩振动特征峰分别出现在1 757、1 741 cm-1,C-O-C伸缩振动特征峰分别位于1 184、1 244 cm-1[20]。PLT85/15和PLTG85/15/5的C=O伸缩振动特征峰出现在1 755 cm-1,介于PLLA和PTMC对应基团的特征峰之间。PLT85/15和PLTG85/15/5的C-O-C伸缩振动特征峰位于1 267、1 187 cm-1,和PLLA和PTMC的特征峰相对应。由于PLTG中GA组分含量很低,因此GA在1 423 cm-1处的—CH2特征峰很弱。

采用1H-NMR对聚合物样品的化学结构进一步表征,如图3所示。依据文献[20],化学位移位于5.08～5.25处的峰1和1.47～1.70 处的峰4分别是 LLA单元上的-CH和-CH3的氢原子。4.24 处的峰2为TMC单元中处于两端的-CH2的H原子特征峰,2.03 处的峰3是TMC单元中位于中间的-CH2的H原子特征峰。4.54～4.94 处的峰5为GA单元的-CH2上氢原子的化学位移。观察图谱得知,共聚物的LLA单元中的-CH峰1分为5.08～5.10和5.15～5.20两部分,5.15～5.20 处为LLA主链的-CH氢原子的位移,而5.08～5.10 处是连接TMC或GA单元的LLA单元的特征峰。而GA单元中的-CH2的氢原子的特征峰为多重峰,这是因为GA的含量较少,反应过程中很难形成较长的GA序列结构,受到相邻LLA和TMC单元的影响。另外,GA单元的化学反应活性更高,在共聚过程中随机地接入分子链段结构中,使分子链更为无规。

图3 共聚物的核磁共振氢谱图Fig.3 1H-NMR spectra of copolymers

共聚物的单体组成比可以通过1H-NMR的特征峰的积分面积来计算。根据峰1、峰2和峰5的积分面积可以算出共聚物的实际LLA、TMC、GA的物质的量之比,结果如表1所示。可见投料比和实际单体组成比基本一致。GPC测得Mn、Mw和分布指数也列于表1中。当聚合物分子量低于5×104后将失去力学强度[21]。可降解封堵器制备过程中,材料需要在熔点之上加工成型,因此会发生一定程度的热降解,这就需要共聚物有较高的初始分子量,以保证材料的力学性能不会下降。从表1中可以看出,4种共聚物的数均分子量均超过8×104,分子量分布较窄,多分散系数在2.0以下,且产率均在88%以上。

表1 共聚物的分子量和产率Table 1 Molecular weights and compositions of copolymers

2.2 共聚物的热性能

用DSC测定共聚物的热性能,结果如图4和表2所示。4种共聚物均只有1个玻璃化转变温度,表明共聚物的结构相对无规。PLLA、PTMC和PGA的Tg分别为61、-12 ℃和36 ℃[22-23],4种共聚物的Tg均低于PLLA,且PLT85/15的Tg高于PLT80/20的,PLTG85/15/5的Tg高于PLTG80/20/5的,PLT80/20/5的Tg最低为43 ℃。这是因为TMC的Tg较低,分子链柔顺性高,TMC的含量越多,共聚物的Tg越低。同理,PGA的Tg低于PLT85/15 和PLT80/20的Tg,加入GA组分后,三元共聚物的Tg和相应的二元共聚物相比都有所下降。

有研究表明,高结晶度的材料容易导致后期的炎症反应等并发症[17]。PLLA具有较高的结晶能力,而PTMC为无定形态,因此TMC的加入使得PLLA的结晶能力明显下降。4种共聚物中只有PLT85/15在10 ℃/min的升温条件下具有结晶能力,在130 ℃左右出现结晶峰,154 ℃出现熔融峰,相应的熔融焓(ΔHm)为15.7 J/g。在PLT80/20中,无熔融峰出现,说明TMC含量的增加进一步破坏了大分子链的有序程度,聚合物结晶能力下降。2组三元共聚物均不能结晶,这是因为GA比LLA和TMC具有更高的反应活性,GA单元的加入使得PLLA-TMC分子链的规整度进一步被破坏。本文合成的所有聚合物的Tg都在40 ℃之上,材料在植入人体之后在体温附近仍能保持分子链冻结状态,从而维持较高的力学强度。

图4 共聚物的DSC曲线(第2次升温)Fig.4 DSC thermograms of copolymers(second heating scan)

无规共聚物的Tg理论值可以通过Fox方程计算:

其中:w1、w2和w3分别为共聚物中3种单体组分的质量分数,Tg1、Tg2和Tg3分别为3种单体均聚物的Tg。计算得到的共聚物的Tg理论值列于表2。可以看出理论值和DSC所测的数据差别不大,说明聚合物分子链具有较高的无规度,未发生明显的链段微相分离现象。

表2 共聚物的热性能Table 2 Thermal properties of copolymers

2.3 共聚物的力学性能

4种共聚物的应力-应变曲线如图5所示,计算得到的的拉伸强度(σ)、断裂伸长率(εBreak)和杨氏模量(E)列于表3。

图5 共聚物的应力-应变曲线Fig.5 Stress-strain curves of copolymers

表3 共聚物的力学性能Table 3 Mechanical properties of copolymers

共聚物的组成对材料的力学性能具有非常大的影响。PLLA的拉伸强度和杨氏模量分别为55.6 MPa和1 330 MPa,断裂伸长率为8.9%[20],而PLT85/15的拉伸强度较PLLA下降较多,但是断裂伸长率提高到28.0%。PLT80/20的拉伸强度和杨氏模量进一步降低,但是断裂伸长率有了极大提高,达到133.8%。这是因为PTMC的分子链比PLLA更为柔顺,拉伸强度低,在LLA链段中引入TMC会提高分子链的柔顺性,降低拉伸强度,提高断裂伸长率。在二元共聚物中加入GA组分后,三元共聚物的断裂伸长率均有所提高。因此,GA的加入使聚合物的分子链更为无规,韧性得到进一步提升。

聚合物的结晶度对力学性能也有很大影响。PLT85/15具有一定的结晶能力,所以拉伸强度和杨氏模量最高,GA单元的加入更大程度上破坏了PLT的结晶能力,PLTG85/15/5的拉伸强度和杨氏模量均有所降低,但是在应力作用下具有更高的形变能力。PLT80/20不具有结晶能力,GA单元的加入反而让拉伸强度略有提升,这是因为GA单元的刚性比TMC的更强。综合分析PLTG80/20/5更适合作为可降解封堵器材料。

2.4 血液相容性

4种共聚物的溶血率列于表4中,可以看出其溶血率均低于1%,符合生物材料的要求。

表4 共聚物的溶血率及血浆复钙时间Table 4 Hemolytic ratios and plasma recalcification time of copolymers

图6 共聚物的动态凝血曲线Fig.6 Curves of kinetic thrombus time of copolymers

材料的动态凝血时间曲线如图6所示。一般认为当D为0.1时为血液的初始凝固时间,当D为0.01时血液完全凝固[24]。PLT85/15、PLT80/20、 PLTG85/15/5、 PLTG80/20/5的初始凝固时间分别为33、45、34、41 min,与阴性对照组的45 min相近,远高于阳性对照组的4 min。说明4种共聚物均具有良好的抗凝血性能。

共聚物的血浆复钙时间如表4所示,时间越长,表明材料的血液相容性越好[25]。与阳性对照相比超过40%以上符合评价要求。阴性对照组的血浆复钙时间为520 s,阳性对照组为23 s。4种共聚物的血浆复钙时间与阳性对照组相比均超过60%,说明材料的血浆复钙时间符合评价要求。

3 结 论

(1) 以辛酸亚锡为催化剂制备了二元共聚物PLT85/15、PLT80/20和三元共聚物PLTG85/15/5、PLTG80/20/5。

(2) TMC的加入使PLLA分子链的结构规整度下降,共聚物的Tg、拉伸强度和杨氏模量较PLLA均有所下降,但随着TMC含量的增加,共聚物的断裂伸长率有了很大提高。GA的加入使三元共聚物的断裂伸长率和韧性有了显著的提高。

(3) PLTG80/20/5更具有良好的拉伸强度和断裂伸长率,而且显示了良好的血液相容性,适合作为可降解封堵器的材料。

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Synthesis and Characterization of Biodegradable Occluder Material

TANG Bai-yu1, DU Yan-ling2, XING Quan-sheng3, CAO Qian3, SUN Li-shui1, LI Su-ming4

Using L-lactide(LLA),glycolide(GA) and 1,3-trimethylene carbonate(TMC) as raw materials and stannous octoate as catalyst,binary copolymers LLA-TMC(PLT) and terpolymers LLA-TMC-GA(PLTG) were prepared by ring-opening polymerization.The copolymers were characterized by1H-NMR,FT-IR,GPC,DSC and blood compatibility test to characterize the effect of copolymer composition on the properties such as the crystallization ability,thermal and mechanical properties.Results show that the number-average molecular weights of all copolymers are above 8×104,and the polydispersity index is below 2.0.Compared with PLLA,the introduction of TMC and GA components led to decrease of the crystallization ability,glass transition temperature and tensile strength.The ultimate tensile strength of PLTG is 22.3 MPa with elongation at break of 168.7%.Moreover,the copolymers exhibit good hemocompatibility.

biodegradable; occluder; L-lactide; glycolide; 1,3-trimethylene carbonate

1008-9357(2016)04-0441-008

10.14133/j.cnki.1008-9357.2016.04.010

2016-05-25

国家自然科学基金(81570287);山东省科技发展计划(2015GGX102017);青岛市科技惠民专项重点项目(16-6-2-9-nsh);山东省自然科学基金(ZR2012EEL18)

唐佰煜(1991-)男,河南邓州人,硕士生,主要研究方向为可降解材料。E-mail:tangbaiyu2016@163.com

李速明,E-mail:lisuming@hotmail.com;邢泉生,E-mail:xingqs0532@163.com

TQ32