李 巍,常 莉

1.四川省医学科学院·四川省人民医院 烧伤外科(成都 610072)；2.四川省医学科学院·四川省人民医院 急诊重症监护室(成都 610072)

·论 著·

早期目标导向治疗达标时间对烧伤脓毒性休克患者预后的影响*

李 巍1,常 莉2△

1.四川省医学科学院·四川省人民医院 烧伤外科(成都 610072)；2.四川省医学科学院·四川省人民医院 急诊重症监护室(成都 610072)

目的 观察实施早期目标导向治疗(EGDT)对烧伤后脓毒性休克患者病死率的影响。方法 采用回顾性病例对照研究方法，选择1994年12月至2014年12月四川省医学科学院·四川省人民医院烧伤外科确诊为脓毒性休克且临床资料完整的重度烧伤成人患者134例，以《国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》(SSC)第1版颁布时间为分界点，将纳入患者分为两组，1994年12月至2004年4月收治者纳入前期组(10年)58例，2004年5月至2014年12月收治者纳入后期组(10年)76例，后期组再根据EGDT达标时间分为6 h达标组、 24 h达标组和未达标组。所有患者根据28 d预后分为死亡组和存活组。前期组在没有EGDT指导下进行传统烧伤基础治疗；后期组完善中心静脉压(CVP)、中心静脉血氧饱和度(ScvO2)、血乳酸(Lac)等监测，观察EGDT达标时间与组织灌注指标恢复的关系。 结果 1)烧伤总面积及Ⅲ°烧伤面积越大，烧伤脓毒症和脓毒性休克的发生率越高。2)134例患者中28 d总病死率为49.25%。3)6 h EGDT达标率前期组为0.00%，后期组为28.95%。与前期组比较，后期组治疗后6 h尿量明显增多，平均动脉压(MAP)升高，28 d病死率明显降低，复苏液体总量差异无统计学意义。4)后期组76例患者中， EGDT 6 h达标22例， 24 h达标28例，未达标26例。与治疗前比较，6 h和24 h达标组治疗后血Lac均明显下降，CVP、MAP、ScvO2均明显升高；6 h达标组治疗后血Lac下降较24 h达标组更明显，MAP、ScvO2上升较24 h达标组更明显。两个达标组尿量组间无差异。24 h达标组28 d病死率为14.29%， 6 h达标组为0.00%。 结论 烧伤总面积及Ⅲ°烧伤面积越大，烧伤脓毒症和脓毒性休克的发生率越高。EGDT可能只是脓毒性休克患者病死率下降的重要因素之一。与24 h EGDT达标比较，6 h EGDT达标能更迅速地逆转组织的缺血、缺氧，改善疾病预后，降低病死率。

烧伤；脓毒性休克；早期目标导向治疗； 病死率

烧伤后并发脓毒症及脓毒性休克是危重烧伤患者的主要死亡原因。早年美国辛辛那提烧伤中心报告大面积烧伤患者死亡病例中70%～80%是由于脓毒性休克导致[1]。北京积水潭医院烧伤科1995年报道，烧伤体表总面积(total body surface area ，TBSA)达80%以上患者死亡的首要原因为全身性感染[2]。随着对脓毒症的原发病处置及支持治疗不断提高，其临床防治对策和措施也得到了逐渐完善，但对烧伤脓毒症救治成功率仍未达到理想水平[3]。因此，在治疗严重烧伤时，如何提前发现烧伤脓毒性休克的发生、发展及早期进行集束化的干预治疗显得尤为重要。2001年Rivers等[4]报道，按6 h 早期目标导向治疗(early goal-directed therapy，EGDT)治疗脓毒症患者28 d病死率为33.3%，较常规治疗组的49.2%明显降低。为此，国际危重病医学会/欧洲危重病医学会 (SCCM/ESICM)在2004年首次商讨和制订了严重脓毒症治疗指南[5]，证据等级为B，提出EGDT是一个系统化的定量复苏方案，是脓毒性休克患者进行集束化策略(bundle strategy)治疗的核心内容。在最新的2012年版脓毒症治疗指南里，EGDT仍然占据最重要的地位。

本研究采用回顾性研究，对比分析了2004年EGDT理念提出的前后10年里四川省医学科学院·四川省人民医院烧伤外科重度烧伤脓毒症患者的高危因素及其临床治疗指标差异，探讨采用EGDT对烧伤脓毒症患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集1994年12月至2014年12月四川省医学科学院·四川省人民医院烧伤外科收治的成人烧伤合并脓毒性休克患者134例。纳入标准：1)四川省医学科学院·四川省人民医院烧伤外科符合在1991年美国胸科医师协会/危重病医学会(ACCP/SCCM)脓毒性性休克诊断标准[6]基础上进行修正的烧伤脓毒症标准[7]：凡临床上具有细菌学证据或高度可疑的感染并符合以下4条中的2条加第5条中任何1项即可症: 1)体温>39.0 ℃或<35.5 ℃,连续3 d以上; 2)心率>120次/分; 3)白细胞计数>12.0×109/ L或<4.0×109/ L，其中中性粒细胞百分比>0.80或幼稚粒细胞百分比>0.10; 4)呼吸频率>28次/分; 5)临床症状和体征:精神抑郁、烦躁或澹语;腹胀、腹泻或消化道出血;舌质绛红、毛刺猬，干而少津。2)年龄>18岁；3)烧伤总面积≥30%TBSA; 4)入院时未行创面削、切痂植皮手术者; 5)各项监测指标资料齐全。排除标准：1) 发病28 d内主动终止治疗或自动出院者；2)住院时间或患者存活时间<24 h者；3)在入院时己并发烧伤脓毒症休克并接受治疗的患者；4) 合并肿瘤晚期、慢性肾功能不全、急性心肌梗死(AMI)等严重疾病或各种疾病的终末期。

1.2 研究分组

以《国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》(SSC)第1版颁布时间2004年4月为分界点，将入选成人重度烧伤患者分为两组，1994年12月至2004年4月收治的患者为前期组(58例)， 2004年5月至2014年12月收治的患者为后期组(76例)；再将后期组入选病例按EGDT达标时间分为 6 h达标组、24 h达标组和未达标组。以28 d预后将患者分为死亡组和存活组。

1.3 治疗方法

1.3.1 前期组 患者入院后立即建立静脉通道，采用第三军医大学公式补液复苏、抗感染、支持和器官保护等常规治疗;合并吸入性损伤患者根据严重程度给予气管切开，必要时机械通气、呼吸机辅助呼吸，并做好呼吸道管理;四肢环形及胸部深度烧伤焦痂影响肢体血运和呼吸运动的创面立即行切开减张术;对位于躯干及四肢后侧的创面给予悬浮床等设备治疗，防止受压。创面均外涂10%SD-Ag糊剂暴露治疗。

1.3.2 后期组 在前期组的传统治疗基础上进行集束化的早期液体复苏方案，以6 h EGDT复苏目标进行治疗及监测，在前期组基础上所有患者安置锁骨下或颈内静脉置管，经深静脉快速补液，监测中心静脉压(CVP)； 器官功能障碍者进行器官功能支持：如机械通气、肾脏替代治疗；所有患者留置导尿管监测每小时尿量；监测治疗前及治疗后6、 24 h动脉血气和中心静脉血气变化；经验性选择广谱抗菌药物控制感染，并送检血培养及相关部位标本培养。制定深度创面手术治疗方案，优化规范深度创面处理方法。

1.4 指标的选择及分析

1)一般项目：性别、年龄和病因等；2)治疗前及治疗后6、 24 h EGDT观察指标：平均动脉压(MAP)、 CVP、中心静脉血氧饱和度(ScvO2)、血乳酸(Lac)等；3)患者的转归、28 d病死率。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

共纳入134例严重烧伤后脓毒性休克患者，其中男77例(57.46%)，女57例(42.54%)；年龄(59.51±17.65)岁。火焰烧伤98例(73.13%)，热液烧伤19例(14.18%)，化学烧伤11例(8.21%)，电烧伤3例(2.24%)，其他原因烧伤3例(2.24%);烧伤总面积:(57.97±20.01)% TBSA(30%～100%) ；Ⅲ°烧伤面积: (46.56±26.63)%TBSA (0%～99%)。烧伤脓毒性患者同时合并 :创面感染77例(57.46%)、烧伤休克38例(28.36%)、吸入性损伤16例(11.94%)、其他3例(2.24%)。

2.2 烧伤总面积及深度与烧伤脓毒症发病率的关系

本资料中，31%～50%TBSA烧伤患者脓毒症发病率为12.69%；51%～80%TBSA烧伤患者脓毒症发病率为37.31% ；>80%TBSA烧伤患者脓毒症发病率为50.00%。烧伤总面积增加，烧伤脓毒症发病率也增加，组间发展趋势比较有统计学意义(2=28.97，P<0.05)(表1)。

表1 烧伤总面积和烧伤脓毒症发病率的趋势[n(%)]

随烧伤Ⅲ°面积的增加，烧伤脓毒症的发病率也增加，组间发展趋势比较有统计学意义(2=28.04，P<0.05)(表2)。

表2 烧伤Ⅲ°面积与烧伤脓毒症发病率的趋势[n(%)]

2.3 6 h EGDT复苏目标对28 d病死率的影响

由于前期组入选资料有限，仅比较治疗后6 h的尿量、MAP、液体复苏总量、 6 h EGDT达标率及28 d病死率。与前期组比较，后期组患者在指南指导下给予早期液体复苏，其治疗后6 h尿量、MAP及6 h EGDT达标率明显升高(P<0.05)；复苏液体总量前期组与后期组比较差异无统计学意义(P>0.05)；前期组28 d病死率明显高于后期组(P<0.05)(表3)。

表3 前期组和后期组烧伤脓毒性休克患者治疗后6 h各指标比较

2.4 EGDT达标时间与监测指标分析

后期组76例患者中，EGDT 6 h达标22例， 24 h达标28例，未达标26例。6 h达标组和24 h达标组复苏治疗后6、 24 h血Lac均较治疗前明显下降， CVP、MAP、ScvO2均较治疗前明显上升(P<0.05)。6 h达标组治疗后血Lac较24 h达标组降低更明显，MAP、ScvO2升高更明显(P<0.05)，而两组治疗后6、 24 h尿量比较差异均无统计学意义(P>0.05)。6 h达标组28 d病死率为0.00%(0/22)， 24 h达标组为14.29%(4/28)(表4)。

表4 不同时间EGDT达标组烧伤脓毒性休克患者治疗前后各指标变化比较

3 讨论

严重烧伤后，体表和体腔天然屏障完整性遭到破坏，大量体液外渗致组织灌注不足、缺血缺氧等，对机体产生严重的生理性损害，而后机体过度释放众多介质引起全身炎性反应失控、免疫机能紊乱和凝血系统异常等，进一步发展可至烧伤脓毒症，甚至引发多脏器功能不全综合征(MODS)，最终导致患者死亡，是临床救治的难点和重点[8]。

SCCM和ESICM最早在2001年发起“拯救脓毒症战役”(SSC)，而后2016年《JAMA》杂志上一篇论文将成人脓毒症定义修改为“经过充分液体复苏仍需用升压药物才能维持MAP≥65 mm Hg且血Lac水平大于2 mmol/L的低血压状态”[9]。随着临床实践不断深入以及监测、治疗手段的持续改进，烧伤脓毒症的病死率有所下降，证明了以EGDT为核心的集束化治疗的有效性和治疗价值[10]。但我国的医疗技术水平发展与国际相比相对缓慢，加之烧伤专科医生对脓毒性休克和EGDT的认知和依从性不同[11]，对于同期病例相对观察的条件有限，因此对病例的程序化治疗和指标检测也有限。

烧伤脓毒症和脓毒性休克患者的原发病主要以火焰烧伤为主，而烧伤后感染在脓毒性休克发病中占主导地位[12]，本组资料显示，烧伤后感染病例占脓毒性休克病例的57.46%。烧伤休克通常指发生在烧伤后最初数小时或十多个小时，由于受伤局部有大量血浆液自毛细血管渗出至创面和组织间隙，造成有效循环血量减少，属于低血容量性休克。持续低灌流导致组织氧传递下降，造成全身细胞尤其是内皮细胞缺氧性损害、代谢障碍和组织细胞的氧自由基损伤；发生在肠道的缺血再灌流尤其持久和严重，损伤肠黏膜屏障功能，导致内毒素与细菌移位，通过上调组织内脂多糖结合蛋白(LBP)及CD14广泛表达，进而诱发脓毒症[13]，病情进一步发展再次导致脓毒性休克，患者预后差[14]。另外烧伤合并吸入性损伤同样也是诱发烧伤脓毒症和威胁病人生命的主要因素之一，本组资料中有16例吸入性损伤，占11.94%。热力烧伤合并吸入性损伤的患者，事故近70%发生在密闭空间内，同时伴有面部烧伤者约为100.00%；另外，吸入性损伤患者由于肺部受到热力、毒烟和燃烧不完全产物的损害，易并发肺部感染[15]，也成为脓毒症的主要诱因之一。本组资料还显示，随着烧伤总面积及Ⅲ°烧伤面积的增加，烧伤脓毒症和脓毒性休克的发生率明显增加 (P<0.05)。贾赤宇等[15]在对56例烧伤死亡病例进行统计分析指出，烧伤总面积，特别是Ⅲ°烧伤面积与患者病死率有着线性关系：Ⅲ°烧伤面积<50%时，病死率曲线上升较平稳;Ⅲ°烧伤面积>50%时，病死率曲线上升较陡。由此可见，烧伤总面积及Ⅲ°烧伤面积不仅是烧伤患者脓毒症发病的危险因素，也影响烧伤患者的预后。

如何有效治疗或逆转重度烧伤后脓毒症及脓毒症休克，是烧伤医学的重要课题。救治原则应强调防重于治，即加强对基本发病因素的早期处理，消除或减轻脓毒症的发生与发展[16]。本研究中前期组由于没有指南的系统指导，且监测条件及水平有限，医生对烧伤脓毒性休克灌注有指导意义的指标认识度不够，仅对烧伤脓毒性休克患者进行传统治疗和检测，对早期液体的复苏量没有系统规范精确的衡量指标，能够顺利实施EGDT的达标率为0.00%；而后期组病例在EGDT指导下进行早期复苏，6 h EGDT达标率为28.95%，治疗后6 h的MAP和尿量较前期组明显升高，28 d病死率明显下降。说明实施EGDT治疗能够改善重度烧伤患者的预后。国内也有一项纳入23例烧伤患者的研究[17]表明,进行了早期目标导向治疗复苏的治疗组患者28 d和60 d病死率较对照组明显下降。

重度烧伤患者无论是由于感染还是早期低血容量性休克的低灌注导致的脓毒性休克，均出现周围组织缺氧导致无氧酵解，致使血Lac水平升高，而血Lac水平是反映预后较为敏感的一项指标[18]。2008年SSC指南把机体血Lac水平≥4 mmol/L作为组织低灌注的标准之一。Dubin等[19]研究显示，血Lac水平超过4 mmol/L的重症患者预后差，病死率>50%。以28 d存活时间分组，死亡组治疗前血Lac明显高于存活组。高乳酸血症也是重度烧伤后发生脓毒性休克患者的重要危险因素，对患者预后有较大影响[20]。Rivers等[4]研究显示，脓毒性休克患者监测ScvO2平均值约为0.49，>50%的患者ScvO2值<0.70。国内也有研究以ScvO2作为EGDT治疗组的最终复苏参考指标，其28 d存活率明显高于常规治疗组[21]。本研究后期组治疗前ScvO2值均低于0.70，且死亡患者ScvO2明显低于存活者，我们认为ScvO2值在重度烧伤脓毒性休克患者中早期确实是下降的，并对评估预后是有价值的。经典的容量指标还包括神志、心率、MAP、CVP和乳酸等[22]，本研究发现，重度烧伤后容量复苏越早达标，组织灌注的指标恢复越快。

由于本研究为单中心回顾性研究，研究对象的来源局限且时间跨度较大，纳入基线资料存在较大差异，因此符合纳入标准的样本量偏小，方法学上存在回顾性偏倚。今后需要多中心大样本数据予以验证。

综上所述，成人重度烧伤后出现脓毒症患者病情重、预后差、病死率高，烧伤总面积及Ⅲ°烧伤面积越高，烧伤脓毒症和脓毒性休克的发生率越高。EGDT提供了一种方法，更提出了一种思路，应在烧伤后早期严格按照EGDT指导下进行规范化补液治疗，尽量将监测指标及实验室结果控制在正常范围内，有助于改善烧伤脓毒症患者的预后，降低烧伤脓毒性休克的病死率，且复苏后达标越早对组织灌注监测指标的恢复越有利。

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Effect of Early Goal-directed Therapy on the Prognosis of Burn Septic Shock Patients

LiWei1,ChangLi2△.

DepartmentofBurnssurgery,SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincePeople′sHospital,Chengdu610072,China2.EmergencyIntensiveCareUnit,SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincePeople′sHospital,Chengdu610072,China

Objective To evaluate the effect of the early goal-directed therapy (EGDT) on the mortality of patients with burn septic shock. Methods A retrospective case-control study was conducted and the complete clinical data of 134 patients with septic shock admitted to the burn surgical ward of Sichuan Provincial People′s Hospital from December of 1994 to December of 2014 were collected and analyzed. The patients were divided into two groups according to the issue time of the International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock (SSC). 58 patients between December of 1994 and April of 2004 were divided into the early group, while the other 76 patients between May of 2004 and December of 2014 were divided into the delayed group. The patients of the delayed group were subdivided into 6-hour and 24-hour reaching standard groups and non-reaching standard group according to the time of reaching the EGDT standard. All patients were divided into the death group and survival group according to the 28-day prognosis. The patients in the early group were given the traditional treatment without the guidance of EGDT; while the patients in the delayed group were treated with the consummated monitor parameters including the central venous pressure (CVP), central venous oxygen saturation (ScvO2), and blood lactate, etc. The relationship between the time of reaching the EGDT standard and the recovery time of the tissue perfusion index between the two groups was observed. Results Firstly, the larger the area of the total and third-degree burn was, the higher the incidence of burn sepsis and septic shock was. Secondly, the overall 28-day mortality was 49.25% among the 134 cases. Thirdly, the 6-hour reaching-standard rate of the early group was 0.00%, while that of the delayed group was 28.95%. Compared with the early group, the delayed group had more 6-hour urine volume, higher mean arterial pressure (MAP), and lower 28-day mortality rate, and the differences were statistically significant (P<0.05). However, there were no significant differences in the total recovery of liquid volume between the two groups. Fourthly, the 76 cases in the delayed group were subdivided into the 6-hour reaching standard group (n=22), 24-hour reaching standard group (n=28), and non-reaching standard group (n=26). The level of blood lactate was decreased significantly and the levels of CVP, MAP, and ScvO2were increased significantly in the 6-hour and 24-hour reaching standard group after treatment. There were more decrease in the level of blood lactate and more increase in the levels of MAP, and ScvO2in the 6-hour reaching standard group than in the 24-hour reaching standard group, and there were no significant differences between the two groups. The 28-day mortality of the 24-hour reaching standard group was 14.29%, while that of the 6-hour reaching standard group was 0.00%. Conclusion The larger area of the total and third-degree burn implies the higher incidence of burn sepsis and septic shock. EGDT may be one of the important factors that decrease the mortality of patients with septic shock. Compared with reaching the standard of EGDT within 24 hours, reaching the standard of EGDT within 6 hours can rapidly reverse the condition of ischemia and hypoxia in issues, improve the prognosis of patients, and lower the patient′s mortality.

Burn; Septic shock; Early goal-directed therapy; Mortality

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20161222.1040.002.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2016.06.008

四川省医药卫生科研项目(No：090518)

R459.7

A

△通信作者：常莉，Email：liannacl@126.com