张旭东 刘颖娴 方理刚 陈未 严晓伟 方全 赵大春 王怡宁

100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内科(张旭东)，心内科(刘颖娴、方理刚、陈未、严晓伟、方全)，病理科(赵大春)，放射科(王怡宁)



·疑难病例分析·

第49例：临床表现憋气、脑栓塞

张旭东 刘颖娴 方理刚 陈未 严晓伟 方全 赵大春 王怡宁

100730 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院内科(张旭东)，心内科(刘颖娴、方理刚、陈未、严晓伟、方全)，病理科(赵大春)，放射科(王怡宁)

心肌疾病； 淀粉样变性； 脑栓塞

患者，男性，50岁，因“憋气、活动耐量下降1年半”于2016年6月13日入院。患者于活动后出现胸闷、憋气，后逐渐加重，口服硝酸酯及冠心病二级预防药物症状无改善，近2个月夜间不能平卧，外院冠状动脉造影未见明显异常。超声心动图示左房增大(前后径43 mm)，左室壁增厚，左室后壁厚度12 mm，左室收缩及舒张功能减低，少量心包积液，E/A>2，左室射血分数42%，考虑限制型心肌病。既往：半年前因右侧肢体活动障碍伴失语就诊，经头磁共振显像诊为左侧基底节区脑梗死，头磁共振血管成像示左侧大脑中动脉闭塞(图1)。患者无糖尿病、高血压史，不吸烟，偶饮酒。颈部血管超声无异常。

A：左侧大脑中动脉水平段以远闭塞(箭头所示)；B：DWI序列左侧基底节区梗死病灶(箭头所示)

分析 患者经胸超声心动图提示限制型心肌病，关于病因的鉴别诊断考虑如下：限制型心肌病可分为原发性与继发性，继发性常见于浸润性心肌病、非浸润性心肌病、沉积病等。浸润性主要见于心脏淀粉样变性、结节病、Gaucher病等；非浸润性主要见于家族性心肌病、硬皮病，糖尿病等也可导致非浸润性心肌病；此外，糖原沉积症、血色病、嗜酸细胞心肌炎等也可引起限制型心肌病。

入院后完善辅助检查：血尿便常规、肝肾功能、凝血正常。血清蛋白电泳、血清免疫固定电泳正常；尿免疫固定电泳：游离κ轻链、M蛋白阴性，游离λ轻链阳性；血清：游离κ轻链6.93 mg/dl，游离λ轻链140.75 mg/dl(↑)，κ/λ 0.049(↓)；血清：总κ轻链427 mg/dl(↓)，总λ轻链165 mg/dl(↓)，κ/λ 2.59。肌电图：双胫前肌神经源性损害。全身骨显像、腹壁脂肪活检、骨髓活检未见异常。心电图、24 h动态心电图：窦性心律，Ⅰ度房室传导阻滞。6 min步行试验：预计距离623 m，实际330 m。经胸超声心动图：左室射血分数46%，左、右心室壁均匀增厚，回声增强，呈毛玻璃样改变，双房增大，左室限制性舒张功能减低(图2)。心肌活检：部分心肌细胞肥胖，核增大，心肌间见纤维组织增生及退变，部分区域见少许淡染物沉积，结合特殊染色病变符合淀粉样变。特殊染色结果显示：Masson染色(+)，刚果红(+)，高锰酸钾刚果红(+)(图3)。

图2 患者经胸超声心动图示室壁均匀增厚，回声增强，呈毛玻璃样改变；少量心包积液(箭头所示)

A：心脏活检病理示部分心肌细胞肥胖，核增大，心肌间见纤维组织增生及退变，部分区域见少许淡然物沉积(HE，×200)(箭头所示)；B：特殊染色结果显示Masson染色(+)，刚果红(+)，高锰酸钾刚果红(+)。结合特殊染色病变符合淀粉样变(箭头所示)

分析 根据患者尿游离λ轻链阳性，血清游离λ轻链升高，κ/λ 0.049(↓)。经胸超声心动图示左、右心室壁均匀增厚，呈毛玻璃样改变，左室限制性舒张功能减低。心肌活检示病变符合淀粉样变。特殊染色结果显示Masson染色(+)，刚果红(+)，高锰酸钾刚果红(+)。诊断为心脏淀粉样变性(AL型)，限制型心肌病，慢性心功能不全(NYHA Ⅱ级)。心脏淀粉样变性(cardiac amyloidosis，CA)是指错误折叠的淀粉样蛋白沉积，引起浸润性心肌病为特征的一类疾病，其中最常见的CA为轻链型淀粉样变性、家族性淀粉样变性、老年性系统性淀粉样变性。免疫球蛋白轻链型淀粉样变又称原发性淀粉样变性，临床表现主要取决于受累脏器数量及性质，常见临床表现包括大量蛋白尿、限制型心肌病、周围神经病变、紫癜、出血倾向等。本例患者临床特征符合原发性淀粉样变性，且心脏受累较为突出。CA患者由于不可溶的淀粉样物质沉积在细胞外基质，持续浸润损伤心肌细胞，造成严重的舒张性心力衰竭，晚期可出现进行性收缩功能下降。由于淀粉样物质在肝脏的沉积并与凝血因子结合，以及心力衰竭相关的肝淤血，均会导致凝血因子合成减少、活性下降，淀粉样物质还可直接浸润血管壁导致毛细血管脆性增加，故CA患者常合并出血倾向，本例患者有典型的皮下出血表现(皮肤紫癜)。脑出血在淀粉样变患者中并不少见，但淀粉样变合并脑梗死则非常罕见。该患者半年前左侧基底节区脑梗死，头磁共振血管成像示左侧大脑中动脉闭塞，而患者无糖尿病、高血压、吸烟等脑血栓形成危险因素，且颈部血管超声无异常，考虑患者脑梗死原因系由脑栓塞引起可能大。

此次复查头颅磁共振显像：左侧基底节区及侧脑室旁陈旧性脑梗，头磁共振血管成像未见明显异常(图4)，证实为脑栓塞。

A：左侧大脑中动脉走向未见异常；B：DWI序列未见异常高信号，左侧基底节区可见软化灶(箭头所示)

分析 脑栓塞最常见原因为心原性，心原性脑梗死是指由心脏或主动脉产生的栓子形成动脉栓塞后所致的脑梗死，最常见的原因为心房颤动，其次见于急性心肌梗死、心脏瓣膜病、感染性心内膜炎、非细菌性血栓性心内膜炎及心房黏液瘤等。因而需要筛查患者有无心原性栓子及产生栓子的原因。

进一步完善心脏磁共振显像：双房增大；二、三尖瓣关闭不全；左、右室舒张及收缩运动减弱；心房壁、心室壁及房间隔、室间隔均弥漫增厚伴弥漫延迟强化；左室心内膜下弥漫线样首过灌注减低；左室局部呈透壁延迟强化；左室侧壁基底段心腔内少量附壁血栓；心包少量积液(图5)。经食道超声心动图示左右心房血流缓慢，左心耳血栓(图6)。

分析 食道超声及心脏磁共振显像证实该患者存在多发心内血栓。淀粉样变心内血栓形成的主要机制可能包括以下几点：(1)心房内血液黏稠及湍流促进附壁血栓形成，并与淀粉样物质沉积导致心室顺应性下降，引起舒张功能甚至收缩功能减低；(2)淀粉样物质在冠状动脉内膜下沉积，引起心肌缺血，心内膜损伤，心内膜下血栓形成；(3)左房扩大、房内压增高、导致淀粉样变患者易发生房颤等房性心律失常，促使心房内血栓形成；(4)淀粉样变凝血过程加速，促进心内血栓形成；(5)淀粉样物质在心内膜及内膜下沉积，局部心壁增厚，运动障碍，促进附壁血栓形成。本例患者经食道超声心动图见左心耳处直径36.6 mm×10.8 mm附壁血栓，且病史及动态心电图均未提示有心房颤动证据，考虑心原性脑栓塞的原因与局部淀粉样物质沉积、心肌运动障碍、血液湍流引起的附壁血栓有关。此外，经胸超声心动图对心内血栓，尤其是左心房内血栓敏感性较低，对左心耳显示不清。本例患者体表超声未发现左房血栓及心室血栓，最终通过经食管超声心动图及心脏磁共振检查确认存在血栓，这提示医生对于临床上有栓塞或心腔血栓形成风险的CA患者可完善食管超声心动图及心脏核磁共振，减少心腔血栓的漏检和心原性脑栓塞等临床后果。实际上，CA患者心内血栓并不少见，Roberts和Waller[1]通过对54例CA患者尸检发现，26%患者存在至少1处心内血栓；Feng等[2]分析了116例CA患者尸检结果，发现33%(38例)患者存在1～5处血栓，以双房最常见，右房血栓36例，左房血栓19例，其次为冠状窦瓣、右室、左室，作者分析发现AL型淀粉样变、心房颤动、左室舒张功能下降、右室壁增厚及心率增快是淀粉样变患者发生血栓栓塞并发症的独立危险因素。

图5 心脏磁共振显像示左室侧壁基底段、室间隔右室面附壁血栓(箭头所示)

图6 经食管超声心动图示左心耳血栓(大小约11 mm×37 mm)(箭头所示)

由于血管壁淀粉样物质沉积及凝血功能障碍，淀粉样变患者出血风险亦较高，但有明确心内血栓时又需要抗凝治疗，因而可能加重出血风险[2]。本例患者既往发生过心原性脑栓塞，且目前心房心室内仍有附壁血栓，其再发脑栓塞风险较高，在原发病未缓解，CA未好转前患者可能需要持续抗凝。本例患者在发现心内血栓后即开始接受低分子肝素抗凝治疗，随访2个月耐受良好，未发生内脏出血事件，但抗凝的远期获益风险比尚不明确。鉴于淀粉样变性不可根治，系统性淀粉样变性出现心脏受累后进展较快，CA患者中位生存期为6个月，出现充血性心力衰竭后预后极差，平均生存期仅4个月，故抗凝治疗是否能够降低致死性脑卒中发生率从而延长CA患者生存期仍不清楚。未来可能需要更多研究来对各种抗凝方案、抗凝治疗的强度、抗凝治疗的疗程进行评价。

本例提示伴脑梗死的AL型心肌淀粉样变患者，即使无房颤，也可能存在心腔内附壁血栓，且血栓可多处存在。经食管超声心动图和心脏核磁共振是发现心腔血栓的重要手段。

利益冲突：无

[1] Roberts WC，Waller BF.Cardiac amyloidosis causing cardiac dysfunction：analysis of 54 necropsy patients [J].Am J Cardiol，1983，52(1)：137-146.

[2] Feng D，Edwards WD，Oh JK，et al.Intracardiac thrombosis and embolism in patients with cardiac amyloidosis [J].Circulation，2007，116(21)：2420-2426.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.107.697763.

(本文编辑：谭潇)

LiuYingxian，Email：liuyingxian@pumch.cn

Cardiomyopathies； Amyloidosis； Cerebral embolism

刘颖娴，电子信箱：liuyingxian@pumch.cn

10.3969j.issn.1007-5410.2016.05.012

2016-09-20)

Case 49：dyspnea and cerebral embolismZhangXudong，LiuYingxian，FangLigang，ChenWei，YanXiaowei，FangQuan，ZhaoDachun，WangYining

DepartmentofInternalMedicine，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalScience，Beijing100730，China(ZhangXD)；DepartmentofCardiology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalScience，Beijing100730，China(LiuYX，FangLG，ChenW，YanXW，FangQ)；DepartmentofPathology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalScience，Beijing100730，China(ZhaoDC)；DepartmentofRadiology，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege，ChineseAcademyofMedicalScience，Beijing100730，China(WangYN)