张帅 周立君 赵继义

150000哈尔滨医科大学附属第一临床医学院心内四科



·综述·

心脏NAv1.5通道蛋白与心律失常关系研究进展

张帅 周立君 赵继义

150000哈尔滨医科大学附属第一临床医学院心内四科

NAv1.5通道蛋白是一个复杂的大分子跨膜蛋白，核心由1个α亚基和1个或多个β亚基组成。NAv1.5通道蛋白由SCN5A基因编码而成，参与心脏细胞动作电位的形成及电冲动的传导。SCN5A基因突变后可引起NAv1.5通道蛋白功能的异常，临床上一些致死性遗传性心律失常的发生与SCN5A基因的突变相关，特别是心脏的离子通道性疾病，这个发现也为与NAv1.5通道蛋白相关的恶性心律失常的诊治提供了新方向。本文主要阐述人类心脏钠离子通道蛋白NAv1.5及与其相关的一些疾病的研究进展。

NAv1.5； 离子通道病； SCN5A

Fund program： National Natural Science Foundation of Youth Foundation (No.81300134)；Doctoral Program of Higher Education Specialized Research Fund (No.20112307120014)；Heilongjiang Provincial Youth Science Foundation (No.QC2013C095)；China Postdoctoral Science Foundation (No.2013M540305)；Postdoctoral Funding of Heilongjiang Province (No.LBH- Z1264)

近几十年来，人们发现了越来越多的遗传性离子通道性疾病及其突变基因，逐渐明确了其发病机制，解释了许多不明原因的致死性心律失常。电压门控钠离子通道负责心肌细胞动作电位的产生、传导及持续时间，鉴于NAv1.5通道在心脏电兴奋性、稳定性及传导性上扮演着关键角色，编码NAv1.5基因的SCN5A发生突变将会导致遗传性离子通道性疾病。对NAv1.5通道蛋白的深入研究将帮助我们了解离子通道性疾病的发病机制，有助于临床上对致死性心律失常的治疗和预防。本文主要阐述人类心脏钠离子通道蛋白NAv1.5及与其相关的一些疾病的研究进展。

1 电压门控钠离子通道的结构

电压门控钠离子通道是一个大的跨膜蛋白，在细胞动作电位的初始及快速阶段起重要作用[1]。所有的钠离子通道都是由α和β两种亚基组成：α亚基构成了电压门控钠离子通道的水孔，β亚基负责通道的调节和定位[2]。NAv1.5是心脏组织中特定表达的电压门控钠离子通道[1]，分布在心房和心室肌细胞及普肯野纤维上，是心脏动作电位的起始和心脏电传导的必要参与者[3]。人类心脏钠离子通道(NAv1.5)是电压门控钠离子通道家族中的一员，该家族有9名成员(NAv1.1～1.9)，并由9个基因编码而成(SCN1-5A，SCN8-11A)；这些通道蛋白的氨基酸序列50%以上是一致的[4]。这些通道均由α亚基和β亚基组装而成，其中α亚基是功能亚基，β亚基是辅助亚基，目前在哺乳动物中已经证实存在5个β亚基(β1～β4和β1B)由4个基因编码而成(SCN1B～SCN4B)[5]。α亚基能使钠离子通过细胞膜并产生钠离子电流(INA)，而β亚基只能在α亚基协助下才能产生INA，并且在α亚基协同下可以使钠离子通道朝向细胞膜移动[4]。

NAv1.5位于常染色体3P21，由28个外显子组成的基因SCN5A编码而成[6]。NAv1.5的α亚基是一个大分子跨膜蛋白，该蛋白拥有4个相同的跨膜区(D1～D4)，由2016个氨基酸组成。这4个区域以特定的3D结构形式组装成一个交替正电荷的水孔，该水孔使细胞内外的区域联通起来[4]。这个3D结构定位于细胞膜特殊位置并促使离子移动。4个区域中每一个区域都包含6个α反螺旋的膜片段(S1～S6)，并且通过区间连接器与周边的区域相连。每个区域中的S4片段具有电压传感器的功能，含有每隔3或4个位置交替变化正电荷的氨基酸，S4的移动伴随着电压的变化可引发通道开放[4](图1)。

P环位于高度保守水孔区域中，在S5与S6之间。嵌入磷脂双分子层内的P环构成了允许钠离子跨过细胞膜的孔道，这个孔道在钠离子选择性方面有着重要作用。对于孔道的传导性和通透性而言，主要依赖天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸及丙氨酸氨基构成的一个选择性滤过装置[7]。事实上，P环中一个氨基酸的变化就可以改变其对离子的选择性[8]。

NAv1.5通道蛋白快速激活调节区域位于ID3与ID4之间，然而位于细胞内的羧基端是一个蛋白质相互作用的区域，NAv1.5在细胞膜上的精确定位是通过多种细胞膜蛋白调节的，其中就包括在调节钠通道激活、失活及从失活中恢复方面发挥重要作用的β亚基[5]。

2 NAv1.5的功能和电压依赖性的激活

NAv1.5通道产生0期，触发了心脏的动作电位。一旦细胞受到临近细胞电流的阈刺激，钠离子通道便会开放，引起钠离子快速进入细胞内，钠离子内流就可以引起细胞膜快速去极化，使细胞膜从静息电位变为动作电位。从NAv1.5结构上看，S4部分朝向S1-S2和S3方向运动，它按照自己的中轴旋转最终和S4～S5的连接环接触，NAv1.5可以产生和传导心脏动作电位。由5个阶段组成的心脏动作电位整个过程持续约200～300 ms。去极化称为0期，是由钠通道开放引起钠离子快速内流引起的。轴旋转最终和S4-S5的连接环接触。同时这个改变也驱使着S4-S5连接环的运动，这样S1-S4的交替运动使钠离子进入细胞内[9]。

3 NAv1.5通道的快速失活

通道一旦失活离子就停止进入细胞内。事实上，当细胞进入去极化期时通道就进入了失活关闭状态[10]。当细胞膜去极化时，心脏钠离子通道就会关闭进入失活的过程，NAv1.5失活有两个明显的过程：快失活和慢失活[11]。快失活与激活过程相耦合，快失活始于激活过程[12]。NAv1.5迅速关闭的机制是由ID3-4驱动，特殊之处是其由3个高度保守的氨基酸组成：异亮氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸。当发生谷氨酸替代上述3个氨基酸的突变时就会阻止离子通道的失活[13]。有54个氨基酸残基组成的ID3-4区域的突变与离子通道失活的属性调节相关。在上述区域发生基因突变或缺失后会减弱钠离子通道失活的性能，从而导致心脏通道病和长QT综合征(LQTS)[14]。NAv1.5通道快速失活是通过“球-链”机制发生的，这里封堵NAv1.5通道中心水孔的“球”是由链环ID3-4区域组成的。因此ID3-4可以中断离子通道的转运[15]。

A：NAv1.5示意图：IFM表示依赖异亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸快速失活的区域，灰色圆形表示与β亚基相互作用的区域，VSD为电压传感器部分，ID1-2、ID2-3和ID3-4为区间链接器，最右边为β亚基；B：NAv1.5立体结构示意图：蓝、红、黄和绿的部分分别代表1、2、3和4区域，灰色圆柱表示β亚基，中心圆柱表示α亚基

4 NAv1.5通道与心律失常

NAv1.5与长QT间期综合征(long QT syndrome，LQTS)、Brugada综合征(Brugada syndrome，BrS)、病态窦房结综合征(sick sinus syndrome，SSS)、扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)、心房颤动(atrial fibrillation，AF)、进展性心脏传导性疾病(progressive cardiac conduction disease，PCCD)等疾病的发病相关，SCN5A发生突变后会触发NAv1.5通道蛋白生物物理特性的改变，与上述疾病的发生存在一定关系[16]。

4.1 NAv1.5通道与LQTS

LQTS是一种遗传性心律失常疾病，在心脏结构正常患者中，心电图以QT间期非正常延长为特点[17]。其间期延长与心室复极延迟有关，此疾病的临床表现主要是多形态室性心动过速、晕厥、猝死[18]。LQTS有13种类型，其中LQTS1-LQTS3是最常见的，它们的发病与编码心脏离子通道基因的突变有关，LQTS3与SCN5A突变有关，并且LQTS3常在休息或睡眠中发病，而LQTS1-2常在运动或情绪激动时发病[19]。因此β受体阻滞剂对于LQTS3是无效的，而Ⅱb类钠通道阻滞剂美西律则表现出较好的疗效，LQTS1-2则更受益于β受体阻滞剂。

4.2 NAv1.5通道与BrS

BrS是一种常染色体遗传的离子通道病，临床上以突发晕厥、致死性室性心律失常为发病特点，常见于年龄小于40岁的青年，其中男性多于女性[20]。BrS的诊断是比较困难的，因为其ECG是动态变化的，依据其ECG的不同，BrS可分为3种类型，Ⅰ型是胸导联V1～V3ST段拱形抬高，J波抬高同时T波倒置。Ⅱ型J波抬高与下斜抬高的ST段相连，T波正向或双向。Ⅲ型是ST段抬高与抬高的J波形成马鞍状[21- 22]。SCN5A功能缺失性突变可以减弱INA，或改变钠离子的转运，也可导致细胞膜钠通道的缺失，上述改变约20%～30%与BrS发病相关[23]。尽管SCN5A基因与BrS的发病相关，但一些亚族基因(CACNA1C和HERG)与其发病也存在一定关系[24]。BrS的治疗主要依靠药物、心脏导管射频、埋藏式心律转复除颤器，其中后者是唯一可以预防心脏猝死的方法[25]。

4.3 NAv1.5通道与SSS

SSS是窦房结功能紊乱引起的[26]。在SSS中，窦房结的正常功能被扰乱，影响心脏的正常传导，患者会表现出多种心电图变化，如不正常的窦性心动过缓、窦性停搏、窦房结和房室结传导紊乱、房性心律失常等[27]。基因的改变与SSS存在一定关系，通常是常染色体隐性遗传，与SCN5A具有相关性。同时与SCN5A基因相关的显性遗传近来也有报道[28]。大多数与SCN5A基因突变相关的SSS，其生物物理学特性是窦房结与周围心房电偶联的功能丧失，从而导致窦房结电冲动传出阻滞[29]。SCN5A基因获得性突变所引起的SSS，延长了窦房结的动作电位并干扰了动作电位的复极，从而导致心率降低[30]。

4.4 NAv1.5通道与DCM

DCM是以心室腔扩大和心脏收缩性减低为主要特点的疾病。在临床中可表现出心力衰竭和各种心律失常[31]。引起DCM有多种原因，其中包括冠心病、心脏毒性药物和内分泌疾病。30%先天性DCM有家族遗传史，以常染色体显性或隐性遗传和伴X遗传[32]。超过40个基因与DCM有关，其中1.7%的DCM与SCN5A的突变有关[33]。SCN5A突变后导致DCM的机制可能与H+渗透突变后的通道有关，从而影响了心脏正常的电活动[34]。

4.5 NAv1.5通道与AF

AF是临床中最常见的心律失常，增加了患者的死亡率。该病的发生与多种原因有关，其中包括年龄、高血压、结构性心脏病、充血性心力衰竭及基因的异常，尤其在年轻患者中发生的孤立性AF往往与基因相关[35]。AF的发病机制主要有电重构、结构重构及自主神经重构。基因的突变引起离子通道的异常，影响电流的改变从而导致电重构诱发AF[36]。NAv1.5参与心脏动作电位的快速去极化，研究证实编码NAv1.5的基因SCN5A突变后增加了患者对AF的易感性，并具有家族遗传倾向[35]，Savio-Galimberti和Darbar研究揭示SCN5A基因突变可导致早期AF的发生。实验证实，许多SCN5A基因突变的鼠模型也可诱导AF的发生。同时，NAv1.5作为分子靶点在AF的药物治疗中取得了较好的疗效[36]。

4.6 NAv1.5通道与PCCD

PCCD是以心脏电传导系统紊乱为特点的疾病，该疾病通过希氏束-普肯野纤维网络影响冲动的传导，并引起左右束支传导阻滞及心电图QRS波增宽。这些电传导的改变可以引起患者晕厥及猝死。在患者心脏中发现纤维组织沉积及心室非正常传导的电活动。起搏器植入可防止患者猝死[39]。在SCN5A基因上发生的功能缺失突变、点突变及单倍体不足可引起心脏上可利用的通道减少，其与PCCD相关。在一些案例中，发现SCN5A基因的突变可导致BrS或孤立性心脏传导性缺陷或二者重叠的类型[39]。

利益冲突：无

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(本文编辑：谭潇)

ZhouLijun，Email：Zhoulj0451@126.com

NAv1.5 channel protein is a complex transmembrane protein with macromolecules.Its core is composed of an α subunit and one or more β subunits.NAv1.5 channel protein is encoded by the SCN5A gene，further involved in the formation of action potential and electrical conduction.Mutations of SCN5A gene can cause dysfunction of NAv1.5 channel protein.SCN5A gene mutation could result in some fatal inherited arrhythmia，especially cardiac ion channel dysfunction.This finding also provides new ideas for diagnosis and treatment of NAv1.5 channel protein associated malignant arrhythmia.This review introduce the normal structure and function of NAv1.5 channel protein and reveal the relationship between the mutated NAv1.5 channel and arrhythmia.

NAv1.5； Channelopathies； SCN5A

周立君，电子信箱：Zhoulj0451@126.com

10.3969j.issn.1007-5410.2016.05.019

国家自然科学基金青年基金项目(81300134)；教育部高等学校博士学科点专项科研基金项目(20112307120014)；黑龙江省青年科学基金项目(QC2013C095)；中国博士后科学基金资助项目(2013M540305)；黑龙江省博士后资助经费(LBH-Z1264)

2016-02-28)

Advances in relationship between cardiac NAv1.5 channel protein and arrhythmiaZhangShuai，ZhouLijun，ZhaoJiyi

CardiologyFourSubjectofAffiliatedFirstClinicalCollegeofHarbinMedicalUniversity，Harbin150000，China