陈笑军李永春吕　英　范　钦（1．　广东省中医院　广州　510120；2.南方医科大学南方医院　广州510515；3.南方医科大学　广州　510515）

黄通汤对鼻咽癌放疗增敏作用机制的探讨△

陈笑军1李永春2吕英2范钦3*（1．广东省中医院广州510120；2.南方医科大学南方医院广州510515；3.南方医科大学广州510515）

鼻咽癌是我国南方常见的恶性肿瘤之一，由于其特殊的病理类型、生物学行为和解剖结构，放射治疗（放疗）仍是鼻咽癌的首选治疗方法，用有效的措施抑制肿瘤的放射抗拒、提高肿瘤放射治疗的敏感性、改善肿瘤的局部控制率已经成为提高肿瘤放疗疗效的关键。本文探讨中药方剂黄通汤参与逆转CCND1/CDK6的表达而实现放射增敏作用的机制。

黄通汤 鼻咽癌 放疗 基因调控

鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我国南方常见的恶性肿瘤之一［1，2］，由于其特殊的病理类型、生物学行为和解剖结构，放射治疗（放疗）仍是鼻咽癌的首选治疗方法，然而不同NPC个体的放射敏感性存在很大的差异，许多患者治疗一段时间后出现局部复发，这可能与肿瘤中存在或放疗过程中出现对射线抗拒的细胞成分有关［3，4］，初次接受照射时，往往敏感性较高，多次照射后，存活下来的肿瘤细胞诱导出了更强的放射抗拒性，从而导致治疗的失败［1，5］。采用有效的措施抑制肿瘤的放射抗拒、提高肿瘤放射治疗的敏感性、改善肿瘤的局部控制率已经成为提高肿瘤放疗疗效的关键。揭示放疗抗拒的分子机制，使药物通过调控机体相关蛋白的表达水平，高效特异地逆转放射抗拒及激活放疗敏感性，成为放疗增敏临床研究和实践的新热点，亦将对鼻咽癌的临床诊疗产生深远的影响。

从祖国传统医学的观点来看，鼻咽癌放疗后存在放疗后复发和转移的风险（放射抗拒），原因在于接受放化疗的鼻咽癌患者，在放射线及化疗药物作用下，内损脏腑，发生了伤阴耗气之变，进一步促进了鼻咽癌基本病机，主要是正虚血瘀、邪毒滞留相互作用的劣性演变。针对这些情况，放化疗期间的中医增效减毒疗法（放射增敏）可及随证加减用药能发挥较好防治效用，减轻甚至防止并发症和后遗症的发生。

近年来，国内外学者开始研究并关注中医药在鼻咽癌放射增敏中的作用。赵真豪等［6］小结了鼻咽癌放化疗后中医治疗的进展。黄晓萍等［7］报道中医辨证分型对鼻咽癌放疗后的疗效；骆华春等［8］采用益气养阴方对气阴两虚型鼻咽癌进行干预，发现生存质量明显改善。黄通汤各组分黄芪、姜黄、大黄、乌梅对鼻咽癌放射增敏作用均有报道［1，9，10，11］。黄通汤对放疗后鼻咽癌患者效果很好，已作为两个附属医院协定方使用，组方已于近期申报发明专利（受理号201610010044.1）。

黄通汤（组成比例：黄芪30g、姜黄20g、大黄10g、乌梅5g）方中黄芪甘温，入脾肺二经，善补肺脾之气，为补气诸药之最，有补中益气、利水升阳之功，为治本之要药。《别录》云：“补丈夫虚损，五劳羸瘦、止渴益气。”《本经逢原》云“黄芪性虽温而能通调血脉，流行经络，可无碍于壅滞也”。《本经疏证》云：“黄芪利营卫之气，故凡营卫间阻滞，无不尽通，所谓源清流自洁也。”姜黄味辛、苦，性温，既入血分能活血化瘀，又入气分能行气而止痛，为破血行气之品。《日华子本草》云：热，无毒。治症瘕血块，痈肿，通月经，治扑损瘀血，消肿毒，止暴风痛冷气，下食。《本草衍义补遗》：“东垣云：味苦甘辛，大寒无毒。治癥瘕血块、痈肿，通月经，消肿毒。其主治功力烈于郁金。又治气为最。”二者共为君药，黄芪补气，使营卫气足，姜黄活血行气，能行能和。二药配伍有补气活血之功。臣以大黄（制）性味大苦大寒，性秉直遂，可清热泻火解毒，并借其泻下通便之功，使放疗之毒邪下泄清解。大黄与黄芪配伍一泻一补，大黄与姜黄相伍祛瘀生新，君臣相配有益气活血解毒之功，方中佐以乌梅味酸而涩，气厚善敛，善能生津止渴、益精开胃，助君药黄芪益气生津，并防臣药大黄苦寒伤其阴津。诸药相合寓补气于祛瘀之中，寓解毒于生津之内，益气而不留瘀，解毒而不伤津，补泄并用，气津双补，扶正祛邪。

基因研究

国内外研究表明：细胞周期调控是放射敏感性最重要的决定因素［12］。射线损伤的关键靶是DNA，DNA双链断裂或单链断裂，启动损伤应答信号（damage response signaling DDR），关键损伤监测相关基因（RAD、BRCA、NBSL）与传递基因（ATM、CHK）启动细胞周期调控机制，激活DNA损伤检测点（DNA damage checkpoint）暂时阻滞细胞周期进展，放射线引起的细胞周期阻滞主要发生在G1/S期和G2/M期。G1/S阻滞可阻止损伤DNA的异常复制，G2/M阻滞可避免有缺陷的染色体分离，细胞周期阻滞使损伤的DNA可以进行修复，如果修复不成功则启动凋亡［13］。

CDK6是G1期的重要调控分子。CDK6的异常表达被证实与多种肿瘤的发生发展相关，已报道的鼻咽癌、肺癌、乳腺癌、大肠癌等恶性肿瘤中，CDK6的表达均上调［14～16］。近年来有关CDK6表达情况与肿瘤放疗敏感性的关系已有报道，Whiteway［17］等研究发现，成神经管细胞瘤患者中CDK6过表达，用RNAi技术干扰肿瘤细胞系ONS-76的CDK6表达，明显抑制细胞增殖且放射敏感性显著增强，提示CDK6是与放射敏感性相关的重要分子。

癌细胞在射线治疗过程中，射线诱导的CCND1/CDK6过表达是细胞G1/S期关口放射抵抗的重要原因，中药能逆转CCND1/CDK6的表达而实现放射增敏。研究表明：lnc-CCND1调控CCND1表达，并与放射敏感性相关；lnc-CDK6表达与CDK6正相关，调控实验证明CDK6非常有可能是lnc-CDK6 cis作用的靶基因。在中药黄通汤的干预下，lnc-CDK6或将通过CCND/ CDK信号途径下调CDK6的表达，从而使细胞出现G1/S期阻滞而获得对射线更高的敏感性。

小结

鼻咽癌放疗后证治规律的初步研究显示，正虚血瘀当为该过程的重要病机，需要益气活血，扶助正气。只有正气充沛，才能与癌毒抗衡，降低复发与转移几率。但是，邪毒滞留或伏毒问题也不能忽视，需要合理兼顾余邪清理以及伏邪清解，方能合理实施康复治疗，达到康复治疗目的。因此根据鼻咽癌放疗后康复期的病机特点及主要证候，结合临床特点，兼顾中医“急则治标，缓则治本”的原则，临床多以益气活血、解毒养阴为其治疗大法。

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［7］黄晓萍，邱宝珊，黎静.中医辨证治疗对放化疗鼻咽癌患者生存率的影响［J］.广州中医药大学学报，2015，32（4）：637-640.

［8］骆华春，林贵山，程惠华.益气养阴方对气阴两虚型鼻咽癌患者生存质量的影响［J］，实用癌症杂志，2012，27（2）：155-156.

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△论文基金号：广东省科技计划项目（2013A032500003）；广州市海珠区科技计划项目（2013-cg-29）

R739.63

B

1672-8351（2016）08-0143-02