付强 王爱富 陈言峰 马春全 （佛山科学技术学院生命科学学院 528231）

CD44基因在细菌感染过程的研究进展

付强 王爱富 陈言峰 马春全*（佛山科学技术学院生命科学学院 528231）

CD44是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，广泛表达于内皮细胞、间充质细胞及中胚层来源的细胞和组织。CD44与透明质酸结合是单核细胞向炎症和损伤组织移行的关键步骤。CD44与某些病原菌的细胞壁相互作用能促进病原穿透上皮细胞或血脑屏障，但是CD44存在多种可变剪切体，研究的病原菌或者感染部位的不同，CD44所起的作用也有所不同。明确CD44在细菌感染过程的作用，不仅有助于进一步认识细菌与宿主表面物质的作用机制，还可为研发治疗细菌性疾病的新型生物阻断制剂提供思路。

CD44；细菌；炎症

CD44基因编码跨膜糖蛋白，由20个高度保守的外显子组成，完整的基因组在染色体DNA上大约跨越50kb，其前体信使RNA由20个外显子组成，20个外显子按照转录方式不同可分为组成型外显子和变异型拼接外显子。仅由组成型外显子组成的CD44转录子称为标准CD44（CD44s）。组成型外显子共有10个，存在于所有转录产物之中，变异型拼接外显子也有10个，位于第5、6组成型外显子之间，含有变异型拼接外显子的CD44转录子统称为变异型CD44（CD44v）。CD44v转录方式十分复杂，可连续性转录，也可跳跃性转录，参加拼接的外显子可多可少，从而使转录片段长短不一，目前研究发现人类至少存在20种CD44的可变剪切体[1，2]。

附图 CD44基因与蛋白的结构示意图

CD44s广泛表达于脊椎动物体，编码产物由363个氨基酸组成，成熟CD44蛋白无信号肽区，预计分子量37.2KD，经过翻译后糖基化等加工后CD44s蛋白质分子量可达80～100KD。该蛋白质有3个功能区，分别是由72个氨基酸组成的胞浆区，由21个氨基酸组成的跨膜区以及由270个氨基酸组成的胞外区。CD44分子参与多种生理和病理过程，如器官形成、造血、淋巴细胞活化、归巢、迁移，炎症和肿瘤等，这些过程涉及CD44与系列分子识别与互作。CD44的细胞外结构域可以与透明质酸 （HA）、纤连蛋白、骨桥蛋白等结合；而细胞内结构域可以与锚蛋白、肿瘤抑制蛋白、ERM家庭成员等结合，其可以看作是CD44和细胞骨架的交联体[3]。

细胞在细胞外基质中的黏附和移行是由CD44分子作为细胞表面受体与基质中的透明质酸结合这一功能决定的，同时CD44与透明质酸结合也是单核细胞向炎症和损伤组织移行的关键步骤[4，5]。此外，CD44和某些病原菌中细胞壁或者荚膜多糖中的透明质酸相互作用促进病原穿透上皮细胞或血脑屏障[6]。CD44与下游相关分子互作介导细胞骨架重排，CD44细胞质结构域可以选择性与细胞骨架膜结合蛋白ERM、锚蛋白以及信号转导相关激酶相互作用，引起细胞骨架构型发生变化、促进细胞的运动或对相关细菌的吞噬[7]。因此，CD44在巨噬细胞、肿瘤细胞以及淋巴细胞穿越血管内皮迁移的过程中发挥重要作用[8]。

近年来对于CD44在抗病原微生物感染方面的报道不断增多，但是CD44在机体内的广泛表达和多种可变剪切体的存在，使CD44在抗细菌感染的作用不尽相同[9，10]。所涉及的病原菌以及所研究的部位不同，CD44所起的作用可能不同[11-13]。Leemans等用CD44敲除 （CD44 KO）小鼠研究了CD44在结核分枝杆菌 （M.tuberculosis）感染小鼠过程中的作用。该菌感染CD44 KO小鼠后，巨噬细胞迁移到结核分枝杆菌感染部位的能力减弱；通过流式细胞仪检测，CD44蛋白能够直接与结核分枝杆菌结合，CD44 KO小鼠巨噬细胞对结核分枝杆菌的黏附能力和吞噬能力下降[14]。另外一方面，Windt等研究了CD44在肺炎链球菌感染引起的肺炎中的作用，与野生型小鼠比较，CD44 KO小鼠鼻内感染致死剂量的肺炎链球菌后表现为更高的存活率，同时肺组织中细菌载量更低，细菌向其他组织扩散的能力也下降，但是炎症因子应答和肺的病理损伤并没有差异。进一步用亚致死剂量接种，CD44 KO型小鼠表现出对细菌更强的清除能力，肺部的病理损伤也更轻[15]。研究人员Robert等探讨CD44在葡萄球菌肠毒素B（Staphylococcal enterotoxin B，SEB）引起的肝损伤中的作用，发现SEB滴鼻攻毒后，肝T细胞、NK细胞和NKT细胞CD44的表达水平上调，CD44 KO小鼠表现为增强的肝损伤，同时炎症细胞在肝中的募集增强以及TNF-α和IFN-γ分泌增加。进一步研究CD44在SEB引起的急性肺损伤有的作用，发现SEB滴鼻攻毒后，小鼠的肺单核细胞CD44的表达水平显著上调[16]。CD44 KO小鼠炎症细胞因子的表达下调和肺炎症细胞募集减少，同时CD44单抗对小鼠SEB引起的肺部损伤有一定治疗效果[17，18]。研究人员Rouschop等证明大肠杆菌在CD44 KO小鼠中的增殖速度显著降低，认为透明质酸与CD44的相互作用促进大肠杆菌在CD44阳性的肾小管上皮细胞的黏附过程[19]。

CD44在炎症应答早期阶段调节炎症细胞的募集。炎性细胞募集经历白细胞着边、捕获、滚动、活化、稳固的黏附和移行的步骤[20]。炎症部位产生的趋化因子能快速激活T细胞表面的CD44，被激活的CD44调节T细胞在内皮细胞表面的滚动过程从而促进T细胞向炎症部位的募集[20]。CD44不仅参与调节细胞黏附与迁移，CD44还可作为信号分子调控一些炎症因子的表达[21]。CD44的配体可以诱导细胞表面黏附分子的表达，刺激白细胞和薄壁细胞趋化因子和细胞因子的释放。已有证据表明CD44与透明质酸的结合活性影响细胞因子、趋化因子、生长因子和基质修饰酶的分泌 （van der Windt,2010）。CD44激活这些炎症因子表达的机制现在还未明确，可能的机制是CD44导致IκB的分解从而激活NF-κB信号通路[22]。炎症应答的持续进行会对机体造成损伤，CD44在炎症消除过程中发挥了作用。CD44参与调节炎症清除过程可能有3种机制：CD44可调节渗出性细胞的生存能力，CD44提高杀伤性巨噬细胞吞噬凋亡细胞的能力，CD44参与清除炎症部位的透明质酸。

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广东省自然科学基金项目 （2014A030310020）；广东高校优秀青年创新人才培养计划项目 （2014KQNCX179）。

付强 （1983-），男，博士，讲师，研究方向为临床兽医学。

*通讯作者：马春全 （1962-），男，教授，博士，研究方向动物免疫病理学。