王琴++田刚

摘要：目的 探讨血清间皮素和血管内皮生长因子C（VEGF-C）对卵巢癌的诊断价值。方法 比较卵巢癌组（108例）、卵巢良性疾病组（126例）和正常对照组（200例）血清间皮素和VEGF-C水平，以受试者工作特征（ROC）曲线和Logistic回归-ROC曲线分别评估单一和联合指标对卵巢癌的诊断价值。结果 血清间皮素和VEGF-C水平在卵巢癌组均显著高于卵巢良性疾病组和健康对照组（P<0.05）。血清间皮素和VEGF-C的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.88[95%参考区间（CI），0.80～0.93]和0.85（95%CI，0.81～0.92）。联合检测血清间皮素和VEGF-C的AUC为0.91（95%CI，0.88～0.95），灵敏度和特异性分别为86.1%和89.4%。结论 联合检测血清间皮素和VEGF-C有助于卵巢癌的鉴别诊断。

关键词：卵巢癌；间皮素；血管内皮生长因子C

Diagnostic Value of Serum Mesothelin and VEGF-C for Ovarian Cancer

WANG Qin1，TIAN Gang2

（1. Department of Obsterics and Gynecology， The Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou 646000，Sichuan，China；

2. Department of Clinical Laboratory of Medicine， The Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou 646000，Sichuan，China）

Abstract：Objective To investigate the diagnostic significance of serum mesothelin and vascular endothelial growth factor-C （VEGF-C） for ovarian cancer. Methods Serum levels of mesothelin and VEGF-C were compared among the patients with ovarian cancer （n=108）， patients with ovarian benign diseases （n=126） and the healthy controls （n=200）. The methods of the receiver operating characteristic （ROC） curve and logistic regression analysis-ROC curve were used to evaluate the diagnostic values of serum mesothelin and VEGF-C individually and in combination. Results Serum levels of mesothelin and VEGF-C in the ovarian cancer group were significantly higher than those in the ovarian benign diseases group and the healthy controls （P<0.05）. The area under the ROC （AUC） of serum mesothelin and VEGF-C was 0.88[95% confidence intervals （CI）， 0.80～0.93]， and 0.85 （95%CI， 0.81～0.92）， respectively. The AUC of combined serum biomarkers of mesothelin and VEGF-C was 0.91（95%CI，0.88～0.95） with 86.1% of sensitivity and 89.4% of specificity. Conclusion The combined measurement of serum mesothelin and VEGF-C is helpful for the diagnosis of ovarian cancer.

Key words：Ovarian cancer； Mesothelin； Vascular endothelial growth factor-C

卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤，早期诊断仍缺乏特异且灵敏的标志物。文献报道，间皮素与卵巢癌细胞的脱落、粘附和转移等密切相关，是卵巢癌潜在的标志物[1-2]。血管内皮生长因子C（VEGF-C）是促进肿瘤淋巴管内皮生成的重要因子，参与了卵巢癌新生微淋巴管的生成和晚期淋巴结转移[3]。目前，国内鲜有血清间皮素和血管内皮生长因子C对卵巢癌辅助诊断的相关报道，故本研究以卵巢癌患者为研究对象，初步探讨血清间皮素和VEGF-C单一和联合指标对卵巢癌的辅助诊断价值。

1资料与方法

1.1一般资料 选择 2015 年 1 月～2016 年2月在西南医科大学附属医院妇产科收治入院，术后经病理确诊的卵巢癌患者 108 例为卵巢癌组，患者平均年龄为48岁（40～67岁），其中浆液性癌58 例，子宫内膜样癌 43例，混合性癌 7例。临床分期，Ⅰ/Ⅱ期46例，Ⅲ/Ⅳ62例。选取同期卵巢良性疾病126例为良性对照组，平均年龄43岁（37～69岁），其中卵巢囊肿 61 例，卵巢浆液性腺瘤 36例，卵巢黏液性腺瘤 29例。选择本院体检女性200例为对照组，对照组肝、肾功能、妇科肿瘤标志物水平无异常。

1.2方法 空腹静脉采血5ml，3000 r/min离心15 min后分离血清。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清间皮素和VEGF-C水平，其中间皮素试剂盒购于美国ADL公司，VEGF-C试剂盒购于美国R&D公司（外包项目）。血清间皮素和VEGF-C的参考范围分别为0～5.0 ng/ml和60～280 pg/ml。

1.3统计分析 数据以中位数（M）和四分位数间距（P25～P75）表示。三组比较采用非参数的Kruska-wallis H检验，组间比较采用Mann-Whitney U检验，P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1卵巢癌组、卵巢良性疾病组和对照组血清间皮素和VEGF-C水平比较，见表1。由表1可知，卵巢癌组、卵巢良性疾病组血清间皮素和VEGF-C水平均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。卵巢癌组血清间皮素和VEGF-C水平也显著高于卵巢良性疾病组（P<0.05）。

2.2血清间皮素和VEGF-C单项指标和基于联合指标的诊断价值比较。

血清间皮素和VEGF-C单项ROC曲线的AUC分别为0.88[95%置信区间（95%CI），0.80～0.93）和0.85（95%CI，0.81～0.92） 。血清间皮素在临界值为5.63 ng/ml时，灵敏度和特异性分别为78.8%和90.7%。血清VEGF-C在临界值为537.1 pg/ml时，灵敏度和特异性分别为76.2%和87.4%。采用Logistic回归分析综合血清间皮素、VEGF，建立联合指标的Logistic回归-ROC曲线，AUC为0.91（95%CI，0.88～0.95），在临界值（概率）为0.60时，灵敏度和特异性分别为86.1%和89.4%。

3 讨论

卵巢癌的死亡率在女性生殖系统恶性肿瘤中高居首位，对妇女健康和生命带来严重威胁。由于卵巢在女性腹腔内解剖位置较深，早期诊断缺乏简单且有效的方法，故卵巢癌患者确诊时多已属中晚期[4]。目前卵巢癌的早期诊断仍有一定的局限性。尽管妇科超声应用较普遍，但较难准确区分良恶性且有赖于临床经验。目前，CA125常用于卵巢癌的筛查，但早期诊断也有一定的局限性[5]。

间皮素是一种常表达于胸、腹膜腔等间皮细胞的表面抗原，与卵巢癌细胞的生长、侵袭和转移等密切有关[6]。文献报道，卵巢癌患者血清中间皮素水平显著高于正常对照组，提示血清间皮素水平有助于卵巢癌的诊断[7]，与本文结论一致。贾志凌等[8]进一步证实，血清间皮素是诊断卵巢癌较为理想的标志物，AUC达到0.96，灵敏度和特异性分别为89.0%和84.5%。本研究中，血清间皮素诊断卵巢癌的AUC、灵敏度和特异性均较高，也提示血清间皮素有助于卵巢癌的辅助诊断。VEGF-C又称为VEGF 调节剂，主要表达在人体心、肺、肾脏、卵巢和小肠等。VEGF-C 是最重要的淋巴管生长因子，与某些肿瘤的淋巴管密度和淋巴结转移相关[9]。本研究发现，卵巢癌患者血清VEGF-C水平均显著高于卵巢良性疾病组和对照组，提示部分中晚期卵巢癌患者的癌细胞已脱落或发生了淋巴结转移。目前，尚未见血清间皮素和VEGF-C联合检测对卵巢癌诊断价值的相关报道。本研究中，联合检测血清间皮素和VEGF-C的Logistic回归-ROC曲线的AUC较高、灵敏度和特异性也较为理想，提示血清间皮素和VEGF-C可能是卵巢癌潜在的联合诊断标志物。

综上所述，本研究初步探索了血清间皮素和VEGF-C单一和联合检测对卵巢癌的鉴别诊断价值，效果较为理想。尽管如此，本研究尚未全面评估血清间皮素和VEGF-C与临床常用指标的相关性、联合诊断和分期诊断价值，后续还需大样本进一步深入研究。

参考文献：

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[6]Chang MC，Chen CA，Chen PJ，et al.Mesothelin enhances invasion of ovarian cancer by inducing MMP-7 through MAPK/ERK and JNK pathways，2012，442（2）：293-302.

[7]王莉，李娜，吴小华.间皮素对卵巢上皮性癌细胞生长、黏附及侵袭能力的影响[J].中华妇产科杂志，2009，44（6）：466-468.

[8]贾志凌，赵满仓，杨永昌，等.血清间皮素检测上皮性卵巢癌临床价值[J].中华实用诊断与治疗杂志，2013，27（4）：346-348.

[9]Ueda M， Hung YC，Terai Y，et al.Vascular endothelial growth factor-C expression and invasive phenotype in ovarian carcinomas[J].Clinical cancer research， 2005，11（9）：3225-3232.编辑/孙杰