漆建 苟章洋 唐晓平 唐文国 冯凌 杨彬彬

(川北医学院附属医院神经外科，四川 南充 637000)

·经验交流·

亚低温治疗对重型颅脑损伤患者免疫功能及预后的影响

漆建 苟章洋 唐晓平*唐文国 冯凌 杨彬彬

(川北医学院附属医院神经外科，四川 南充 637000)

亚低温治疗; 重型颅脑损伤; 免疫功能; 预后

本研究选用我科2013年1月至2014年12月收治的符合入选条件的82例重型颅脑损伤患者，随机分为亚低温治疗组和常规治疗组(对照组)，通过检测不同时间段外周静脉血中T淋巴细胞转化率及T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值，同时测定不同时间段颅内压的变化，统计并发肺部感染病例数，3个月后以GOS评定预后，比较两组间的差异，探讨亚低温治疗对重型颅脑损伤患者免疫功能及预后的影响。

一、对象与方法

1.一般资料：研究对象为伤后6 h内入院的急性重型颅脑损伤患者，且无重要脏器合并伤或功能衰竭，既往无免疫和内分泌系统疾病史。本组共82例，男52例，女30例，年龄16～65岁，平均(37.2±5.6)岁。

2.临床表现：所有患者伤后即刻发生昏迷，持续时间不等，入院时GCS评分均≤8分，有21例发生脑疝，其中一侧瞳孔散大14例，双侧瞳孔散大7例。

3.影像学检查：经头颅CT检查并结合临床表现确诊损伤类型为脑挫裂伤伴或不伴有颅内血肿62例，原发性脑干损伤8例，弥散性轴索损伤12例。

4.分组：入院后随机分为亚低温治疗组和常规治疗组(对照组)各41例。亚低温治疗组平均年龄为(35.4±7.3)岁，平均GCS评分为(5.6±1.2)分；常规治疗组平均年龄(38.5±5.4)岁，平均GCS评分为(5.8±1.4)分，两组患者年龄和GCS评分用统计软件行t检验无统计学差异(Pgt;0.05)。

5.治疗方法：所有患者均进行常规药物治疗，即补液、脱水降颅内压、营养神经、抗感染、对症等治疗。有手术指征者行急诊开颅手术。手术方式有颅内血肿或毁损脑组织清除术、去骨瓣减压术、颅内压监测探头植入术等。手术治疗49例，其中25例行亚低温治疗；非手术治疗33例，其中16例行亚低温治疗。亚低温治疗组除常规治疗外，入院时或手术后立即使用亚低温治疗仪(Blanketrol Ⅱ型，美国)行全身及头部降温，同时持续静脉滴注冬眠合剂(等渗盐水500 ml+氯丙嗪100 mg+异丙嗪100 mg+苯磺酸阿曲库铵400 mg)，其用量和速度根据患者体温、心率、血压、肌张力等情况进行调节，使直肠温度控制在32℃～35℃。必要时行气管插管、气管切开或呼吸机辅助呼吸。视患者病情及颅内压情况确定亚低温治疗时程，一般3～7 d。停止亚低温治疗后采用自然复温法，每6 h左右复温1℃，至36.5℃～37.5℃后维持。

6.检测项目及方法：所有患者于入院后第1天、第3天、第5天、第7天早晨7时空腹抽取外周静脉血，分离血清，置-20℃下冷冻保存，成批检测。用广东中山生物工程有限公司试剂测定外周血T淋巴细胞转化率，同时用上海研晶生物有限公司提供的T淋巴细胞亚群检测盒(SPA法)检测T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+阳性细胞，CD4+/CD8+阳性细胞比值。分别于入院第3天、第5天、第7天用一次性无菌吸痰管采集呼吸道分泌物送检细菌培养及药敏试验。

二、结果

1.亚低温治疗组与对照组不同时间段T淋巴细胞转化率比较(表1)，差异无显著性(Pgt;0.05)。

2.亚低温治疗组与对照组不同时间段T淋巴细胞亚群动态变化比较(表2)，差异无显著性(Pgt;0.05)。

3.亚低温治疗组与对照组不同时间段颅内压值比较：脑伤后第1天亚低温治疗组颅内压为(18.28±3.46)mmHg，对照组为(19.59±2.83)mmHg，差异无显著性(Pgt;0.05)；脑伤后第3天亚低温组颅内压为(14.64±3.12)mmHg，对照组为(23.18±1.25)mmHg；脑伤后第5天亚低温组颅内压为(11.66±2.15)mmHg，对照组(21.47±1.45)mmHg；脑伤后第7天亚低温组颅内压为(10.82±2.05)mmHg，对照组为(20.46±3.55)mmHg。提示伤后第3天起亚低温治疗组患者颅内压即逐渐且明显降低，与对照组比较差异有显著性(Plt;0.05)。

4.两组患者GOS预后比较(表3)：差异有显著性(Plt;0.05)。亚低温治疗组患者恢复良好率明显高于对照组，而死亡率明显低于对照组。

表1 两组患者不同时间段T淋巴细胞转化率比较(例数,%)

组别例数脑伤后1d脑伤后3d脑伤后5d脑伤后7d 亚低温治疗组4178．23±11．4574．36±10．5370．55±12．4775．25±10．48 对照组4177．34±12．5873．28±11．3671．25±10．3274．56±11．73

表2 两组患者不同时间段T淋巴细胞亚群动态比较(例数,%)

组别例数时间CD4+CD8+CD4+/CD8+ 亚低温治疗组41脑伤后1d34．58±7．5427．35±5．341．61±0．32 脑伤后3d30．75±3．2829．66±4．351．15±0．28 脑伤后5d25．23±4．4532．18±3．930．87±0．41 脑伤后7d32．47±2．8328．96±2．741．32±0．29 对照组41脑伤后1d32．64±6．4328．45±4．351．26±0．53 脑伤后3d25．33±4．5732．21±3．450．96±0．33 脑伤后5d22．42±3．2837．34±5．380．74±0．47 脑伤后7d30．37±5．6529．53±2．551．12±0．45

表3 两组患者3个月后GOS预后比较(例数,%)

组别例数恢复良好中残重残植物生存死亡 亚低温治疗组4121(51．2)a11(26．8)2(4．8)1(2．4)6(14．6)a 对照组4114(34．1)9(22)4(9．8)2(4．9)12(29．3)

aPlt;0.05,vs对照组

住院期间经多次痰培养证实合并肺部感染共计45例，其中亚低温治疗组23例，感染率为56.1%，常规治疗组22例，感染率为53.7%，两组比较差异无显著性(Pgt;0.05)。

三、讨论

重型颅脑损伤患者常因脑挫裂伤、颅内血肿导致颅内压升高，继发脑缺血、缺氧、脑水肿、脑组织代谢及微循环障碍、神经元凋亡等一系列病理生理改变，造成严重的继发性脑损伤，即二次脑损伤。这是重型颅脑损伤患者伤残率和死亡率居高不下的重要原因。如何才能更加透彻的研究二次脑损伤的机制，以及探讨脑保护的机理，阻断或减轻二次脑损伤的发生、发展是当前神经外科医生及神经创伤学者需要解决的重大课题之一[1]。国内外针对重型颅脑损伤的各种研究中，低温技术对脑的保护作用已得到公认，特别是20世纪90年代以来，大量实验研究及广泛临床应用的亚低温技术，已成为治疗重型颅脑损伤的重要方法之一[2]。研究证实，亚低温治疗不但可以减轻脑损伤的病理损害，而且可以促进神经功能恢复[3,4]。如能早期应用并联合高压氧治疗可显著改善重型颅脑损伤患者预后[5,6]。本研究结果显示，亚低温治疗第3天起颅内压即逐渐且明显降低，与常规治疗组比较差异显著(Plt;0.05)。3个月后作GOS预后比较，亚低温治疗组恢复良好率为51.2%，死亡率为14.6%，而常规治疗组分别为34.1%和29.3%，前者预后明显优于后者，两组比较差异有显著性(Plt;0.05)。

国外研究表明[7]，脑外伤患者常存在免疫功能障碍，免疫抑制使颅脑损伤患者容易发生感染等并发症，而严重感染则是脑外伤后长期昏迷患者死亡的重要原因。脑外伤时应激造成细胞免疫功能抑制是中枢神经系统与免疫系统相互调节、共同作用的综合结果，是一个由多种神经肽、神经递质、细胞因子参与的复杂过程。交感神经的兴奋是应激造成细胞免疫功能抑制的介导途径之一，其中T淋巴细胞介导的细胞免疫功能受抑制现象尤为突出，且这一变化同伤后感染及预后密切相关。T淋巴细胞不仅是细胞免疫效应细胞，而且是重要的免疫调节细胞，其中CD4+和CD8+等亚群细胞在机体的细胞免疫和体液免疫中均发挥重要调节作用。CD4+代表辅助性T淋巴细胞，CD8+代表抑制或杀伤性T淋巴细胞。在正常机体中各T淋巴细胞亚群相互作用，维持机体的正常免疫功能。当不同T淋巴细胞亚群数量和功能发生异常时，机体就可发生免疫功能紊乱并发生疾病。淋巴细胞转化率属非特异性淋巴细胞转化试验，主要反应总的细胞免疫功能，又可呈现对某一特异性抗原的细胞水平。颅脑损伤患者早期即出现免疫功能低下，主要是由于早期出现的蛋白质高代谢及高分解导致营养不良，使血清CD4+、CD4+/CD8+值明显降低，导致细胞免疫功能低下。人体的许多免疫活性细胞和免疫反应功能具有温度依赖性或温度敏感性，动物实验证实[8]，传统的低温(lt;28℃)状态下免疫功能受抑制，会加重已受损的免疫功能，而33℃的亚低温对免疫功能未造成影响。林氏实验研究结果显示，亚低温治疗没有进一步加重细胞免疫损伤[9]。而杨氏认为，重型颅脑损伤患者在早期即有免疫功能受损，亚低温治疗对免疫功能有抑制作用，且随着治疗时间的延长，影响更大，但在治疗期间患者院内获得性肺炎的发生率并没有明显增加，能明显改善预后[10]。

本研究结果显示，所有重型颅脑损伤患者在1～7 d不同时间段检测的T淋巴细胞转化率均有不同程度降低，特别是在伤后第3天、第5天，最低点在第5天，而亚低温治疗组与对照组比较差异无统计学意义(Pgt;0.05)。在1～7 d不同时间段观察T淋巴细胞亚群动态变化，两组患者CD4+、CD4+/ CD8+值均降低，伤后第3天、第5天更明显，最低点在第5天，但比较其差异无显著性(Pgt;0.05)。亚低温治疗组并发肺部感染率为56.1%，对照组为53.7%，无统计学差异(Pgt;0.05)。我们认为，亚低温治疗不会加重重型颅脑损伤患者的免疫功能障碍，也不会增加感染的发生率，通过3～7 d的治疗，可有效降低颅内压，且明显改善患者的预后，有临床应用价值。

1De Deyne CS. Therapeutic hypothermia and traumatic brain injury [J]. Curr Opin Anesthesiol,2010,23(2):258-262.

2曹健锋,晋鑫,史载祥,等. 亚低温治疗创伤性脑损伤的研究进展 [J]. 中华神经医学杂志,2015,14(4):444-448.

3Feng JF,Zhang KM,Jiang JY,et al. Effect of therapeutic mild hypothermia on the genomics of hippocampus after moderate traumatic brain injury in rats [J]. Neurosurgery,2010,67(3):730-742.

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6漆建,唐晓平,苟章洋,等. 亚低温治疗对重型颅脑损伤患者血清皮质醇及血糖水平的影响 [J].中华创伤杂志,2012,28(8):687-688.

7Lenzlinger PM,Hans VH,Joller-Jemelka HI,et al. Markers for cell-mediated immune response are elevated in cerebrospinal fluid and serum after severe brain injury in humans [J]. J Neurotrauma,2001,18(5):479-489.

8陈锡群,龚孝淑,江基尧,等. 低温对实验型颅脑损伤大鼠免疫功能的影响 [J]. 中华神经外科杂志,2001,17(3):168-170.

9林源泉,徐大伟,许瑞环,等. 亚低温对重型颅脑损伤患者T细胞亚群及预后的影响 [J]. 齐齐哈尔医学院学报,2011,32(2):173-175.

10杨小锋,龚江标,温良,等. 亚低温对重症颅脑外伤免疫功能与获得性肺炎的影响及与预后关系的研究 [J]. 浙江创伤外科,2009,14(6):543-545.

1671-2897(2016)15-538-03

R 651.15

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漆建，教授，硕士生导师，E-mail：qijian@nsmc.edu.cn

*通讯作者：唐晓平，教授，E-mail：Txping1971@163.com

2015-12-20；

2016-06-20)