权青云，张 愉，孙 鹃，曹 艳



依那普利叶酸片对H型高血压病人颈动脉粥样硬化斑块的影响

权青云，张 愉，孙 鹃，曹 艳

目的 探讨依那普利叶酸片对合并高同型半胱氨酸血症高血压病人颈动脉粥样硬化斑块的影响。方法 收集266例H型高血压病人，分为治疗组(依那普利叶酸片组)和对照组(依那普利组)，分别于治疗前、治疗后2个月、治疗后10个月评估血压、血清同型半胱氨酸、颈动脉内-中膜厚度、粥样硬化斑块面积及数量情况。结果 与治疗前及对照组比较，治疗组在10个月后血清同型半胱氨酸降低至(13.1±6.9)μmol/L，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗10个月颈动脉内-中膜变薄及斑块面积、数量均明显减少，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 依那普利叶酸片可降低H型高血压病人血清同型半胱氨酸水平，较长时间服用可稳定H型高血压病人颈动脉粥样斑块。

H型高血压；动脉粥样硬化；同型半胱氨酸；依那普利叶酸片

中国高血压病人中，大约75%伴有同型半胱氨酸血(homocysteine，Hcy)升高，称为H型高血压。其中女性高血压病人的60%存在Hcy升高，而男性则高达91%。国外对15 000位H型高血压病人的调查发现，血清Hcy升高者动脉粥样硬化发生率是正常者的3倍。稳定颈动脉粥样硬化斑块(atherosclerotic plaque，AP) 可降低脑血管事件发生已很明确。依那普利叶酸片是临床上有效控制H型高血压的口服药物之一，可减少脑血管事件发生[1]。目前，依那普利叶酸片是否能稳定H型高血压病人的颈动脉AP，还不明确。本研究通过依那普利叶酸片治疗H型高血压病人，观察血清Hcy水平以及颈动脉AP的变化情况，为H型高血压病人预防脑血管病提供新的思路。

1 资料与方法

1．1 病例选择标准 入组标准：收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg；Hcy≥10 μmol/L；适合依那普利叶酸降压；就诊当天均经颈动脉超声检查证实有颈动脉AP形成；签署知情同意书。排除标准： 高脂血症；严重的心脏疾病及近期有过心肌梗死史，近3个月或正在服用叶酸和维生素B12者； 肝肾功能、肺功能衰竭及肿瘤病人，甲状腺功能障碍，服用叶酸拮抗剂(氨甲碟呤)或降血脂药(消胆胺、烟酸)等； 继发性高血压病者； 对依那普利叶酸某一个成分过敏者； 病情严重者或严重视、听功能障碍而不能参与调查者。

1．2 临床资料 收集2010年5月—2012年10月在本院门诊和住院的病人266例。随机分为两组。治疗组136例，男80例，女56例；年龄23岁～70岁；其中双侧颈动脉病变110例，单侧37例；伴糖尿病40例，有吸烟史85例，既往脑血栓形成和/短暂性脑缺血发作(TIA)史28例。对照组130例，男76例，女54例；年龄30岁～71岁。其中双侧颈动脉病变106例，单侧39例；伴糖尿病37例，有吸烟史92例，既往脑血栓形成和/TIA史30例。两组病人在性别、年龄、吸烟史、既往脑血栓形成和/TIA史及糖尿病等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。入组后次日晨测血压、空腹采血测血糖(FBS)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、血清Hcy，经统计学分析，两组差异无统计学意义(P>0.05)。

1．3 治疗方法 治疗组：马来依那普利叶酸片(商品名依叶，购自深圳奥萨制药有限公司)，规格为马来酸依那普利10 mg/叶酸0.8 mg。每日口服1片。对照组：马来酸依那普利片，购自上海现代制药股份有限公司，规格为马来酸依那普利10 mg。每日口服1片，用法同治疗组。两组病人均依据病情接受肠溶阿司匹林片100 mg，晚饭后服，严格控制血糖，不使用其他稳定动脉粥样斑块药物。

1．4 检测方法

1．4．1 血压测定 所有入选对象均在08：00～10：00由专人负责按统一的标准操作方案(standard operation protocol，SOP)规定测量坐位血压，每次血压测定至少3次，并记录每次测定的原始数据，3次血压值两两差值不超过4 mmHg，在统计分析时取其平均值作为疗效指标；测量前30 min内禁止吸烟和饮咖啡，排空膀胱，并至少静坐休息5 min以上。

1．4．2 血清Hcy测定 所有入选对象均于清晨空腹抽取肘静脉血6 mL并立刻送检。采用荧光偏振免疫法(FPIA)，严格按照美国雅培公司AXSYM提供的全自动化学发光分析仪及其配套Hcy试剂盒方法进行血清Hcy(正常值5 mmol/L～10 mmol/L)测定。

1．4．3 颈动脉超声检查 所有入选对象于治疗前、治疗后2个月及10个月进行颈动脉超声检查。应用东芝SSA-350A彩色多普勒超声仪，探头频率7.5 MHz。由专业固定人员操作。病人取仰卧位。从长轴和短轴各切面测量颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉及其分叉部，取最厚处记录为颈动脉内-中膜厚度(intima midia thickness，IMT)。将内膜局部隆起增厚、IMT≥1.1 mm处定义为动脉AP，并记录斑块面积及数量。

2 结 果

2.1 血压、Hcy变化 治疗组在治疗10个月后Hcy水平均降低，与本组治疗前及对照组同期相比差异均有统计学意义(P<0.05)；两组在2个月后收缩压与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)；两组血压在同一时期比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后血压、Hcy比较(±s)

2.2 两组颈内动脉IMT、斑块面积和数量比较 治疗组在10个月后颈内动脉IMT和斑块面积均明显变小，与治疗前及对照组相比均有统计学意义(P<0.05)，斑块数量减少，与治疗前及对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组在2个月后与治疗前及对照组相比差异均无统计学意义(P>0.05)；而对照组在治疗前后上述指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 两组颈动脉IMT、斑块面积以及斑块数量比较(±s)

2．3 不良反应 治疗组有5例、对照组7例在治疗初期出现轻微刺激性干咳、咽干，服用复方甘草片后症状缓解。临床试验中未发现其他不良反应。

3 讨 论

马来酸依那普利叶酸片在有效控制高血压的同时，可以明显降低血清Hcy[1]。较长时间服用依那普利叶酸片可使颈内动脉IMT和斑块面积明显变小，斑块数量减少，稳定颈内动脉粥样斑块，考虑与马来酸依那普利叶酸片控制Hcy后改善颈部血管粥样硬化有关，这也与以往研究观点一致[2]。近年来，随着对H型高血压进一步认识，已有大量证据证实H型高血压是缺血性脑血管病的可控的、重要的危险因素；众所周知，颈部血管粥样硬化斑块是引起缺血性脑血管病的重要危险因素之一。在H型高血压人群中，使用依那普利叶酸片是预防脑血管病的重要措施之一。

Graham等[3]研究证明，H型高血压病人的两种危险因素即高血压和高同型半胱氨酸血症，在导致脑血管事件上存在明显的协同作用[4]，而Hcy升高与高血脂、吸烟等危险因素之间的协同作用不明显。Hcy是一种含硫基的氨基酸，是氨基酸和半胱氨酸代谢过程中重要的中间产物，其主要通过再甲基途径和转硫途径或直接释放入细胞外基质内三条代谢途径，其代谢必须依赖于B族维生素和几种酶(如N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶叶酸代谢关键酶)。目前认为高同型半胱氨酸主要通过损害血管内皮细胞、活化有丝分裂活化蛋白激酶促进平滑肌的增殖及加强低密度脂蛋白的氧化修饰，引起过多胆固醇在细胞内堆积等途径，改变管壁弹性蛋白等，导致血管壁重构，收缩舒张功能异常，大动脉的僵硬度增加，加重动脉粥样硬化的程度[2]。Albert等[5]一项大型临床研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类降压药物和叶酸在降低心血管事件上具有显著的协同作用(P=0.03)。

本研究证实，较长时间服用依那普利叶酸片可改善颈部血管内膜厚度，缩小斑块面积以及可以减少斑块数量，均提示依那普利叶酸片在降低Hcy的同时，叶酸参与了改善血管内皮细胞等一系列生理生化过程，但这仍需进一步大量的实验研究。近年发表在Lancet的论文再次肯定补充叶酸可降低Hcy，减少MTHFR 677C→T基因变异导致卒中的危险[6]。

王拥军等[7]认为采用降压药和叶酸的联合治疗既可以降低血压又能控制高Hcy水平，这将是控制我国脑卒中高发的重要措施。李建平等[1]观察了依那普利叶酸片治疗原发性高血压，结果证实在控制高血压和高同型半胱氨酸的效果显著优于单纯使用依那普利。孙宁玲等[8]观察依那普利叶酸片固定复方与依那普利和叶酸自由联合在H型高血压人群中降低Hcy的疗效，结果证实固定复方制剂依那普利叶酸片具有更好的控制H型高血压病人Hcy的疗效。

本研究观察马来酸依那普利叶酸片固定复方制剂治疗合并颈部血管粥样硬化斑块的H型高血压病人，发现可明显稳定颈部血管粥样硬化斑块，这将对存在多种脑血管疾病危险因素的人群来说，无疑带来了福音。随着脑血管病危险因素的进一步研究，可控因素的增多，高危人群服用药物数目的增多会严重影响病人的药物依从性，依从性差往往造成脑卒中发生的重要原因之一。马来酸依那普利叶酸片提高了病人的服药依从性，在很大程度上有利于脑血管病的预防。

国内外研究表明，阿托伐他汀钙有稳定颈部血管粥样硬化斑块的作用，本研究入组人群排除高脂血症，避免了应用他汀类药物。同时进行了严格的依从性考察，两组人群中均没有因为依从性问题而脱落的病人。由于样本量小，时间不够长，马来酸依那普利叶酸片是否可有效稳定颈部血管粥样硬化斑块，还需进一步进行更大样本、延长观察时间的前瞻性研究。由于本研究所入选病例高血压以及同型半胱氨酸均属轻中度升高，马来酸依那普利叶酸片是否对更高的高血压病人及重度高同型半胱氨酸血症病人是否有同样的效果，还有待于进一步研究。

[1] 李建平，霍勇，刘平，等．马来酸依那普利叶酸片降压、降同型半胱氨酸的疗效和安全性[J]．北京大学学报(医学版)，2007，39：614-618．

[2] 王靖东，吴承志，吕晓侠，等．高同型半胱氨酸血症与进展性缺血性脑卒中相关性的临床研究[J]．中风与神经疾病杂志，2009，26(1)：55-57．

[3] Graham IM，Daly LE，Refsum HM，et al.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease．The European Conceded Action Project[J]．JAMA，1997，277：1775-1781.

[4] 金凤艳，张哲成.H型高血压与脑卒中患者脑血管事件再发风险的关系[J].中风与神经疾病杂志，2010，27 (11)：976-979.

[5] Albert CM，Cook NR， Gaziano JM， et al.Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease：a randomized trial[J].JAMA，2008，299(17)：2027-2036.

[6] Michael VH，Paul N， Jaroslav AH，et al.Effect modification by population dietary folate on the association between MTHFR genotype， homocysteine，and stroke risk：a meta-analysis of genetic studies and randomised trials [J].Lancet，2011，378(9791)：584-594.

[7] 王拥军，刘力生，徐希平，等.我国脑卒中预防策略思考：同时控制高血压和高同型半胱氨酸[J].中华医学杂志，2008，88(4)：3316-3318.

[8] 孙宁玲，秦献辉，李建平，等.依那普利叶酸片固定复方与依那普利和叶酸自由联合在H型高血压人群中降低同型半胱氨酸的疗效比较[J].中国新药杂志，2009，18(17)：1635-1640.

(本文编辑王雅洁)

Effect of Enalapril and Folate Tablet on Carotid Atherosclerotic Plaque in Patients with Htype Hypertension

Quan Qingyun，Zhang Yu，Sun Juan，Cao Yan

Shaanxi Armed Police Corps Hospital，Xi’an 710054，Shaanxi，China

Objective To investigate the effect of enalapril and folate tablet on carotid atherosclerotic plaque(AP) in patients with H-type hypertension．Methods Two hundreds and sixty-six patients with H-type hypertension and carotid AP were randomly divided into two groups：investigation group and control group．Investigation group received enalapril and folate tablet and aspirin enteric-coated，while the control group received enalapril and aspirin enteric-coated．The blood pressure，serum homocysteine(Hcy) level and the intima midia thickness(IMT) of carotid artery，the area of carotid AP，and the number of AP were measured before treatment，after 2 months and 10 months of treatment,respectively.Results Compared with the before treatment and control group，after 10 months of treatment，the blood pressure，Hcy，IMT of carotid artery，the area of carotid AP and the number of AP significantly reduced in the investigation group(P<0.05)．But blood pressure，Hcy after 2 months of treatment were reduced compared with before treatment(P<0.05).Conclusion Enalapril and folate tablet can reduce serum Hcy andeffectively stabilis carotid AP in patients with H-type hypertension．

Htype hypertension；carotid artery atherosclerosi；homocysteine；enalapril and folate tablet

武警陕西总队医院重点资助课题(No.YNKYLX-2011015)

武警陕西总队医院( 西安 710054)，E-mail：gudlxf@163.com

R544.1 R255.3

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.15.002

1672-1349(2016)15-1702-03

2015-09-25)