王红光 (天津市环湖医院神经外科, 天津 300060)

利钠肽家族成员基础与临床的研究进展

王红光*
(天津市环湖医院神经外科, 天津 300060)

心利钠肽; 脑利钠肽; 临床应用

利钠肽家族是主要由心血管系统分泌的一组肽类的总称。利钠肽通过排钠利尿以调节水、电解质平衡，降低后负荷，并能舒张血管。在人类中，以心利钠肽(atrial natriuretic peptide, ANP)、脑利钠肽(brain natriuretic peptide or B-type natriuretic peptide, BNP)含量最高。本文就利钠肽家族的肽类生化特性、生理功能及临床应用研究现状与最新进展等方面做一综述。

一、利钠肽家族的来源、分布

ANP是利钠肽家族当中最早被发现的。早在1955年，Kisch发现哺乳动物心房肌细胞内含有某种特殊的分泌颗粒，称之为致密体。1984年DeBold从大鼠和人的心房肌组织中分离、提纯出了心钠素，命名为心房利钠肽或心房利钠因子(atrial natriuretic factor, ANF)。ANP主要是在心房合成、储存并分泌入血的。其在心房中含量最大，而在心室中则较少，心房肌中ANP的含量约为心室肌中的100倍。在心脏以外的器官和组织中，如脑内，亦有ANP的合成：主要分布在隔区、第三脑室、下丘脑、孤束核、室旁核、垂体等处，在主动脉弓压力感受器旁、肺脏，某些腺体如肾上腺、甲状腺、下颌腺、唾液腺以及消化道、泌尿生殖系统中也有少量的ANP存在。

BNP是利钠肽家族的另一种肽类激素。日本学者Sudoh等于1984年从猪脑组织中分离出并于1988年首先报道。因其最先从猪脑中分离，所以又称为脑钠素。后来随着研究进展，在心脏中亦分离出BNP。事实上BNP主要是心脏心室肌在心室的容量负荷和压力负荷增加时合成和分泌，且心脏分泌的BNP量多于脑，人们开始认识到心脏也是一种内分泌器官[1]，因而称其为B型利钠肽比脑利钠肽更为合适。BNP广泛存在于心、肺、脑与脊髓等组织，其中心脏含量最高。心脏包含了BNP的两种形式proBNP-108和BNP-32，心房肌主要含BNP-32(占60%)，而心室肌中主要为proBNP-108(占60%)[2]。二者均可分泌BNP，但释放的BNP主要来自于心室。在人脑中，BNP及其神经元主要集中在脑干、嗅区与下丘脑，在猪脑中则以尾状核、延脑、豆状核含量最高。

C型钠肽(c-type natriuretic peptide，CNP)最初也由猪脑中获得，在人类，最主要的合成部位是血管壁。CNP包括两种分子，一种含22个氨基酸残基，另一种含53个氨基酸残基，二者由各自独立的蛋白前体衍生而来。22个氨基酸肽分子含有53个氨基酸C末端片段中22个氨基酸肽，它比53个氨基酸肽有更强的排钠作用。主要分布在中枢神经系统、垂体前叶、肾血管内皮细胞以及最近发现在心肌细胞中也含有CNP[3]。血浆中CNP浓度很低。

D型钠尿肽(dendroaspis natriuretic peptide, DNP)主要由肾脏产生，随尿液分泌排泄，功能尚不清楚。

二、利钠肽家族的分子结构、生物合成与体内代谢

图1 ANP氨基酸序列

图2 BNP氨基酸序列

图3 CNP氨基酸序列

ANP是由28个氨基酸组成的多肽，其最初翻译产物为prepro-ANP，含153个氨基酸，切除一段信号肽后形成含126个氨基酸的pro-ANP并储于心房内。pro-ANP在蛋白水解酶的作用下，裂解为无生理活性的ANP的N末端和有生理活性的ANP(含32个氨基酸的C端片段)。ANP的105位和121位的半胱氨酸组成二硫键，从而形成含17个氨基酸的环行结构，该环是ANP的活性中心。ANP在体内的半衰期很短，仅为2.5 min，消除器官有肝、肾、肺、骨骼肌和血管等脏器。

人体血浆中BNP的主要结构是含有特异性环状结构的32肽，具有一个分子内二硫键连接两个半胱氨酸组成的含17个氨基酸残基的环状中心结构，与ANP结构相仿，但末端长度和氨基酸组成不同(图1)。BNP的活性特别依赖其环状中心结构，人类BNP基因位于1号染色体短臂末端，包括3个外显子和2个内含子。与上游的ANP基因相续[4]，其间有BNP的启动子，某些片段在哺乳类如人、大鼠、小鼠中都及其保守[5]。BNP基因可转录为由1900个核苷酸组成的DNA互补链(complementary DNA, cDNA)，从而合成mRNA，再爆发式翻译为134个氨基酸组成的pre-proBNP，该多肽在蛋白酶的作用下迅速分解为一个26个氨基酸的信号肽和含有108个氨基酸肽的proBNP。随后，proBNP被Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶分解为无活性的76氨基酸肽(脑尿钠肽前体的N末端)和具有内分泌活性的32氨基酸肽BNP。上述过程中表达后形成的pre-proBNP和pro-BNP不稳定，很快即分解。而BNP相对稳定，且被完全释放入血，浓度较高，半衰期较长，故临床应用中常检测BNP[6]。

BNP主要有两种清除途径：一是通过C型利钠肽受体介导的胞饮作用进入溶酶体，最终由细胞内的溶酶体降解，二是通过细胞膜表面的非特异的中性肽链内切酶打开BNP的环状结构失活而发挥对BNP的降解作用，此酶在肺脏特别是肾脏中浓度较高，故肾为BNP的主要清除器官。正常人BNP血浆半衰期约22 min，是ANP半衰期的7倍多，但BNP和ANP的清除时间几乎一致，大约61 min。

与另两种利钠肽基因相仿，CNP基因也有三个外显子[7]。转录翻译表达成的proCNP含有126个氨基酸肽，再解去一段26氨基酸肽长度的信号肽后，形成103个氨基酸肽的proCNP，最终分解为CNP-53和CNP-22[6]。

三、利钠肽的生理功能

1.对中枢神经系统的作用：ANP和BNP不能透过血-脑屏障主要体现在：抑制摄食饮水行为，抑制摄盐行为，抑制抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)的释放，参与中枢性血压调节(BNP可以抑制经注射血管紧张素引起的血压升高反应，BNP的降低血压作用则可能是由于ADH分泌受抑制所致)，中枢性的利尿利钠排钾作用。许多病理因素如蛛网膜下腔出血和急性颅脑外伤等导致严重脑功能障碍，特别是当下丘脑、垂体功能受累时，体内存在一系列神经内分泌异常，包括BNP分泌异常，从而出现水盐失衡。如其不被正确认识与处理，会加重脑的继发性损害，甚至成为患者的直接死因[8]。

2.对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统：ANP具有很强的排钠利尿作用。其作用出现迅速，注射后1～2 min即可起反应；但持续时间短，一般只能持续30 min至1 h，作用效果强，以等克分子计量，约为速尿作用的50～100倍。BNP亦可抑制垂体后加压素及交感神经的保钠、保水作用，维持血压，同时降低肺循环及周围循环的血管张力。BNP和ANP一样，对内髓集合管细胞具有高度亲和性，抑制这些细胞对钠的摄取，并抑制近曲小管对钠的转运[9]。值得一提的是，现今所有利尿剂在临床应用中，不仅会导致肾小球滤过率下降，还有可能形成酸碱平衡紊乱，而ANP、BNP的强大排钠利尿作用，使肾小球滤过率上升，又不影响离子在其他肾小管部位的转运，不造成酸碱平衡紊乱，因此是理想的利尿剂。与其他利尿剂合用，可减少药物不良反应[10]。

3.降低血压：给高血压或充血性心力衰竭患者静脉推注ANP、BNP均有降压作用。目前认为ANP、BNP降压机理可能有：①直接血管扩张作用；②增加钠的排出，降低血容量；③降低心输出量。

4.对血流动力学的影响：ANP、BNP通过排钠利尿及对心血管系统的直接作用，对心脏血流动力学产生影响，能够改善血流动力学效应[11]。从静脉或右心导管注入ANP后，可见明显利尿利钠及消肿作用，降低右房平均压、肺毛细血管压及体循环阻力，增加心排出量而病情好转。

5.对呼吸系统的作用：舒张小气道：ANP、BNP可刺激肺小气道和血管扩张。注射或吸入ANP、BNP使正常和哮喘患者支气管舒张。

四、利钠肽的临床应用进展

1.利钠肽与急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes, ACS)：在ACS中的非ST段抬高性心肌梗死中，血浆中BNP水平增高。Morita的研究表明[12]，心肌缺血或损伤诱发心功能不全导致的心室壁负荷增高，诱导心室分泌BNP增加。并且心肌缺血本身也可刺激心肌梗死区域周围正常心肌细胞分泌BNP。急性心肌梗死时血浆BNP浓度显著升高，能够反映左心室功能障碍的严重程度，因此BNP可以早期且敏感预测心肌缺血的发生。在急性冠状动脉综合征患者中，BNP与病死率显著相关。

2.脑尿钠肽与心律失常：各种原因引起的心律失常中，心房、心室运动节律失调，导致心排血量减少，结局是心室压力升高，促进心室肌细胞分泌BNP[13]。Wozakowska-kapon B等对43例成功进行了电复律的持续性房颤患者的研究发现：术前24 h患者组的血浆BNP浓度高于对照组；术后24 h患者组血浆BNP浓度下降明显[14]。

3.利钠肽与急性肺损伤(acute lung injury, ALI)/急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)：严重的呼吸系统疾病例如急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征的患者血浆心房利钠肽水平也会升高。且血浆心房利钠肽升高水平与序贯器官衰竭估计评分(sequential organ failure assessment, SOFA)得分成正相关态势[15]。

4.脑尿钠肽与慢性肾脏疾病：肾脏是清除利钠肽的主要器官之一，因此当肾脏病变时，血液中BNP及NT-proBNP浓度会升高。Park S等人对慢性肾脏疾病患者研究表明，慢性肾脏疾病患者组BNP浓度高于对照组，若合并急性失代偿心力衰竭，则BNP水平显著高于单纯慢性肾脏疾病组[16]。对肾功能中重度不全的患者，若应用BNP评价心脏功能则可能会受到肾脏功能状态的影响[17]。

5.脑尿钠肽与中枢神经系统疾病：各种原因导致的脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)的患者血清中可见BNP升高[18]。一项研究表明，血清BNP水平在脑出血的急性期时增高；而在亚急性期降低。除此之外，血清BNP水平与脑积水及脑室扩张的程度呈正相关[19]。脑出血血浆BNP水平明显增高，提示利钠肽在脑出血的病理生理过程中发挥一定的作用。脑出血多种因素参与了脑水肿的形成，凝血酶不仅可以激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统引发血管痉挛，还可以激活细胞三磷酸肌醇导致钙离子内流增加引起细胞损伤；而BNP在对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统改善脑血流、修复血脑屏障的同时，可直接作用于脑细胞的BNP受体，产生环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)使细胞内钙离子降低，阻止钙离子介导的脑血管内皮损伤和神经元损伤、缓解脑水肿的进展，因此BNP对脑出血具有保护性作用[19]。

五、研究展望

目前为止，对利钠肽的研究目前相当活跃，影响心血管稳态的基本轮廓已经清晰，但还存在很多问题。利钠肽仍较多应用于心血管疾病领域，特别是作为心衰程度的定量标志物，能够较灵敏地反应左室功能障碍、及左室负荷。近年来，研究的触角已经延伸至除心血管疾病之外的领域与学科，如神经系统疾病、肾脏病、烧伤等。值得注意的是，利钠肽在中枢神经系统疾病中的研究较少，利钠肽特别是BNP在中枢神经系统对水盐代谢的调节尽管十分复杂，但起着十足重要的作用。因此，今后对于利钠肽的研究如何摆脱运用于单领域的局限，从而更好更多地向其它平行领域推广，是值得深思和研究的新热点，希望能为临床工作者带来更多的启发。总而言之，对利钠肽家族成员的深入研究方兴未艾。

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1671-2897(2016)15-277-03

·综述·

王红光，主治医师，E-mail: luckywhg@163.com

*通讯作者：王红光，主治医师，E-mail: luckywhg@163.com

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