大株红景天注射液的安全性系统评价
2016-11-19阙翼谢雁鸣廖星章轶立
阙翼+谢雁鸣+廖星+章轶立
[摘要]该研究旨在系统评价大株红景天注射液的用药安全性。通过检索国内外7个数据库，由2位研究者按纳入和排除标准提取文献，并按照国际公认的方法学评价标准和报告标准评价文献质量和提取信息。最终纳入研究63篇，包括随机对照研究58篇、非随机对照研究3篇、病例报告研究2篇，共涉及5 872例患者。试验组发生不良反应23例，占纳入研究人群的0.39%。出现较多的不良反应是头痛、心悸、头晕，分别是6，4，4例，其中头疼出现的例数最多。不良反应主要涉及神经系统、心血管系统、消化系统等。该研究尚未发现大株红景天注射液严重的不良事件，但仍需在临床应用中谨慎。且由于该研究是基于既往研究的二次分析，因此仍需加强其长时期的安全性监测，同时规范其临床使用。
[关键词]大株红景天注射液； 安全性评价； 系统综述； 中药注射剂
[Abstract]This systematic review aims to evaluate the drug safety of sofren injection in clinical studies. Seven databases were retrieved， and the articles were extracted by 2 researchers according to inclusion and exclusion criteria. Then the quality of all studies and extracted information was evaluated. Sixty three articles were finally included in our study， including 58 randomized controlled trials， 3 non randomized controlled trials， and 2 case reports. All studies included 5 872 patients. Intervention group had a total of 23 cases of adverse drug reaction（ADR）， accounting for 0.39% of the total number of patients. ADRs mainly included headache（6 cases）， palpitations（4 cases） and dizziness（4 cases）. ADRs mainly occurred in the nervous system， cardiovascular system， digestive system and so on. Serious adverse events about sofren injection have not been found in the study， but it is still needed to be cautious in clinical applications. As the current systematic review is based on the previous studies， it is necessary to strengthen the safety monitoring in a long period， and regulate its clinical use as well.
[Key words]sofren injection； safety evaluation； systematic review； Chinese medicine injection
doi：10.4268/cjcmm20162025
大株红景天 Rhodiola wallichiana （Hook.） S. H.Fu var. cholaensis （Praeger） S. H. Fu 为景天科Crassulaceae红景天属Rhodiola多年生草本植物，又名大株粗茎红景天，主产于我国云南西北部、西藏等地[1]。藏药本草记载，大株红景天治瘟病时疫， 消肺热， 治脉病等， 功效显著[2]。现代临床及药理学研究表明，红景天属植物具有明显的抗肿瘤、抗衰老、抗缺氧、抗辐射、抗疲劳以及调节神经系统等作用[3-5]，其主要化学成分有酪醇及其苷类、黄酮苷类、苯丙素类以及萜类等化合物[4]。现有大株红景天注射液药品说明书记载，该药用于治疗冠心病稳定型劳累性心绞痛，中医辨证为心血瘀阻证，临床试验期间发现1例高敏体质患者用药后出现皮疹、瘙痒，停药后自行恢复。妊娠期妇女禁用。
近年来，虽然有关于大株红景天注射液的系统评价[6-10]，但是侧重于研究大株红景天注射液疗效评价，并且研究多局限于随机对照试验，其他研究设计类型较少涉及。本研究将系统收集大株红景天注射液的不良反应/事件的各类研究，就大株红景天注射液临床使用情况的安全性进行系统评价，探讨其在临床使用的安全性问题，以期为今后有关大株红景天注射液临床应用的安全性提供参考。
1 材料与方法
1.1 纳入标准
同时符合以下条件的研究被纳入：①研究对象为单独或者联合使用大株红景天注射液的人群无疾病诊断、病程、服用时间限制，无性别、年龄、区域限制；②研究设计为随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列或者病例报告；③结局指标：文中关注或提及大株红景天注射液“不良反应”（adverse drug reactions，ADRs），或“不良事件”（adverse events，AEs），或“安全性”，或“毒副作用”；④语言是中文或者英文。
1.2 排除标准
符合以下任意1条的文献被排除：①文中未关注或未提及“不良反应”或“安全性”，且未报告不良反应；②重复发表或数据重复的研究；③无法提取数据的研究。
1.3 检索方法
通过网上检索中国生物医学文献数据库（CBM）（1978年—2015年11月）、中文科技期刊全文数据库（VIP）（1989年—2015年11月）、中文期刊文献数据库（CNKI）（1979年—2015年11月）、万方数据库（WangFang Data）（1998年—2015年11月）、Cochrane图书馆（1993年—2015年11月）、美国临床试验注册数据库（Clinical Trials）（2015年11月）、Web of Science（SCI）（1997年—2015年11月）。英文检索词“sofren injection”和“large plant rhodiola injection”；检索结果由阙翼、章轶立独立阅读，纳入可能的研究，然后再进一步阅读全文。如对于有疑问的研究则交于第三方廖星副研究员进行决策，最终确定是否可以纳入。文献的纳入和筛选过程均使用NoteExpress3.1软件。
1.4 文献信息的提取
由2名研究者对纳入研究的所有数据进行独立提取。之后，2名研究者再相互查看对方所提取的内容，如有歧义，则交由第三方进行裁决。
1.5 提取的信息
患者的基本信息、所患疾病、就诊医院、用药、病程、不良反应、不良事件等。
1.6 特殊数据的整理和分析
根据试验的研究对象不同可以分为试验组和对照组，如果出现了3组或者3组以上的研究对象，根据Cochrane手册[11]建议，如果研究共有3个试验组或者对照组，则将样本数据拆分或转化为两两比较的3个研究。拆分后在进行总体比较时，不做任何变换。如2组均使用大株红景天注射液，则拆分后按照2个病例系列进行描述。
1.7 质量评估方法
根据Cochrane系统评价员手册5.1.0的偏倚风险评估工具[12]的评分标准对随机对照研究进行评估。
非随机对照试验采用TREND声明[13]进行质量评价，TREND声明里有22个评估条目，每个条目符合计为1分，总分≥12分则认为所研究的文献质量较高。
观察性研究采用SUMARI[14]进行质量评分，SUMARI里有9个评估条目，分别是：①此研究是否为随机或伪随机；②纳入的标准是否有清晰的定义；③是否确定复杂因素及处理措施；④是否用客观标准进行结局指标的评价；⑤如果有对照，是否充分描述了对照组；⑥是否进行随访；⑦脱落人的结局指标是否描述并且纳入在分析中；⑧结局指标的测量是否采用了合理的方式；⑨是否采用了合适的统计分析。每一条项目有4个回答，分别是“Yes，No，Unclear，Not applicable”。对于病例系列的研究用这9条项目逐一进行评估，评估结果为4～9个Yes，则该研究为等级A；评估结果为1～3个Yes，则该研究为等级B；评估结果为0个Yes，则该研究为等级C。
2 结果
2.1 文献检索基本情况
初始检索到文献1 046篇，初步筛选了105篇文献，包括随机对照试验90篇、非随机对照试验11篇、病例报告4篇。最终观测指标关注或结果、讨论中报告了大株红景天注射液的不良反应/不良事件、毒副作用、安全性的文献有63篇，包括随机对照58篇、非随机对照3篇、病例报告2篇。具体的纳入、排除流程见图1。
2.2 研究的基本情况
2.2.1 纳入的63个临床研究发表年份分布 从2009年到2014 年，随着时间增长每年符合纳入标准研究的发表篇数呈逐年递增趋势，见图2。
2.2.2 105个临床研究溶媒的使用情况 在显示大株红景天注射液溶媒的研究文献中，氯化钠和葡萄糖的使用情况没有统计学显著性差异，见图3。
2.2.3 大株红景天注射液生产厂家的报道情况 105篇研究文献中有关大株红景天注射液的生产厂家有5家，分别是通化玉圣生产厂家（40篇）、通化东宝生产厂家（1篇）、葛兰素史克生产厂家（1篇）、菏泽步长制药生产厂家（1篇）、长白山制药生产厂家（1篇）。
2.2.4 大株红景天注射液在105篇研究文献中治疗疾病的文献发表篇数 大株红景天注射液治疗的疾病病种发表篇数≥2篇的文献情况见图4。从图上可以了解到，大株红景天注射液治疗疾病的文章发表篇数排在前3的分别是急性脑梗死（17篇）、心绞痛（15篇）、不稳定型心绞痛（10篇）。文献分析发现大株红景天注射液在临床上可以用来治疗诸多疾病，如：冠心病；心力衰竭；心肌缺血再灌注损伤；心绞痛；急性脑卒中并发脑心综合心病；冠心病合并2 型糖尿病；冠心病缺血性心肌病；不稳定型心绞痛；稳定型心绞痛；心肌征；急性冠脉综合征；慢性阻塞性肺疾病；慢性疲劳综合征；慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压；脑卒中；肝脏肿瘤切除；脂肪肝；肺癌；肺动脉高压；肺脓肿；肺纤维化；急性胸痛；病毒性心肌炎；糖尿病；糖尿病肾病；糖尿病周围神经病变；老年骨折；前列腺钙化；前列腺增生；女性更年期综合症；后循环缺血；主动脉瓣及二尖瓣置换术；感染性休克；类风湿关节炎；抑郁症；百草枯中毒；高血压等37种疾病。
2.3 纳入的63个临床研究的特征
63个研究及其试验组发生ADR的分布情况见表1， 3个非随机对照试验和2个病例报告研究的特征见表2，3。
58个随机对照试验[20-74]，除了5篇[24，41，43，56，58]治疗的疾病符合说明书上治疗的疾病之外，其他53篇治疗的疾病均未符合说明书的描述。样本总量在30～400人，多集中在100～200人。该研究除了婴儿未使用本药之外，其他各年龄阶段人群均有使用大株红景天注射液的记载。试验组有51 篇在使用药物时为大株红景天注射液联合1种（包括常规治疗）疗法，2篇[21，33]为大株红景天注射液联合2种及其以上疗法，4篇[42，45，56，64]为单独使用大株红景天注射液疗法。在报告的生产厂家时，属于通化玉圣生产厂家的有25篇，属于荷泽步长制药生产厂家的有1篇[47]，属于葛兰素史克生产厂家的有1篇[31]。其中有47篇研究使用大株红景天注射液的用法为每天10 mL，静脉滴注；4篇的用法为每天20 mL，静脉滴注；2篇的用法为每天40 mL（1 mg的大株红景天注射液约等于1 mL），静脉滴注；4篇的用法为每天5 mL，静脉滴注；1篇报告的是以2 g·kg-1决定大株红景天注射液静脉滴注的剂量。报告使用溶媒时，使用250 mL 5%葡萄糖注射液的有18个研究；使用250 mL 0.9%氯化钠注射液的有17个研究；使用250 mL 5%葡萄糖注射液或者250 mL 0.9%氯化钠注射液的有11个研究。有37个研究描述大株红景天注射液在使用期间患者均无明显不良反应发生；有8个研究未提及大株红景天注射液在使用期间是否有药物不良反应或者不良事件发生。有关不良反应的报告，其中有4例出现心悸[20，43]，4例出现头晕[20，25，43]，2例出现头痛[70]，2例出现皮肤瘙痒[37，43]，1例出现皮疹[44]，2例出现口干[25]，1例出现血便[54]，1例报告使用大株红景天注射液后血压偏高[54]，1例报告使用后出现药物性肝损伤[37]。研究中也有不良事件的报告，但是研究发现此不良事件的发生与大株红景天注射液无关。不良事件的报告情况如下：29例[23，38，60-61，68-69]出现恶化，9例[22，40，69]出现死亡，8例[59]出现心衰，29例[22，48]出现神经系统损害，14例[48]出现药物性肝损害，7例[48]出现药物性肾损害。
2.4 各类研究质量评价
2.4.1 随机对照研究评分 根据Cochrane的评分标准进行评估，90篇随机对照试验中，有9篇[32，38，45，56，75-79]的随机序列生成（选择偏倚）和分配隐藏（选择偏倚）的评估为低。其他研究的随机序列生成（选择偏倚）方面的评估为只说随机不确定和分配隐藏（选择偏倚）的评估为不确定。对90篇随机对照试验的结局数据不完整（随访偏倚）、选择性报告（报告偏倚）、其他等方面的评估为不确定；对病人实验人员实施盲法（实施偏倚）和对结局评估者实施盲法（测量偏倚）的评估为高。
2.4.2 非随机对照研究评分 对于非随机对照试验采用TREND声明进行偏倚风险评估，从评估结果中可知被评为9，9.5，10.5分的研究各1篇；被评为8分的有2篇；被评为7.5，11.5分的各3篇。
2.4.3 观察性研究的评分 根据SUMARI评估原则，4篇病例报告有1篇[80]的评价结果是3个Yes，被评为等级B，其他的3篇[18-19，81]被评为等级C。
2.5 联合用药说明
大株红景天注射液联合其他药物治疗疾病的药物有磷酸肌酸钠、舒血宁注射液、刺五加注射液、奥扎格雷钠、依达拉奉、前列地尔、硝酸甘油、丹参注射液、阿托伐他汀片、乌司他丁注射液、银杏达莫注射液、脉血康胶囊、阿司匹林肠溶片、硝酸异山梨醋、波立维、血塞通注射液等。
2.6 所有纳入研究试验组中ADR/AE的报告情况分析
2.6.1 所有报告ADR的纳入研究年份分布 2011至2015年平均每年大约有3例ADRs报告的发生，最多的是2014年报告了有6例ADRs的发生，见图5。
2.6.2 ADRs发生的具体情况 试验组有23例发生ADR，其中以头疼发生最多，一共6例。其次为头晕、心悸各4例。1篇[19]病例报告使用大株红景天注射液患者发生大面积脑梗死的不良反应。由于该患者属于高龄患者，且患有冠心病、高血压，同时使用抗凝血药物，因此大面积脑梗死的发病机制有待进一步探索。另外一篇病例报告[18]，报告使用大株红景天注射液后出现过敏性休克，文中已经明确说明该患者非过敏体质且认为是由于使用了大株红景天注射液后才出现过敏性休克，但是该女患年龄大，且有冠心病、高血糖病史。2篇病例报告，均来自临床一线，均被判断为由大株红景天注射液导致的不良反应，但是2例患者均属高龄患者，且有冠心病、高血压、高血糖等基础疾病，同时合并使用多种西药，而报告者在判断ADR因果关系时，并没报告是否遵循国家药品不良反应报告和检测管理办法判断标准[82]，且未分析是否和合并疾病以及合并用药、溶媒等多种其他可能导致这种不良结局的因素，见图6。
2.6.3 所有纳入研究中试验组发生ADRs在各大系统的分布 试验组中发生的ADR主要分布在神经系统（10例）和心血管系统（5例），见图7。
2.6.4 各系统ADRs的发生情况 神经系统：本项研究共出现10例神经系统病变的患者，其中发生头晕的有4例[20，25，43]，发生头痛的有6例[17，70，73，80]。1篇研究[20]报告试验组发生1例头晕，对照组发生了2例头晕。1篇研究[25]报告在试验组发生2例头晕，在对照组发生3例头晕、恶心的现象。1篇研究[43]报告在试验组发生1例头晕，在对照组发生3例头晕。并且试验组、对照组都使用了他汀类、磷酸肌酸钠等其他药物，因此很难判断该头痛的发生与大株红景天注射液的因果关系。1篇研究[70]报告在试验组发生2例头痛，并且文中说明可能与硝酸脂类等扩血管药物相关。1篇研究[17]报告在试验组发生4例头胀痛，在对照组发生3例。
心血管系统：本研究中共发生7例心血管系统方面的不良反应，分别为心悸、血压偏高、出血。1篇研究[20]报告在试验组出现2例心悸，在对照组出现3例心悸。1篇研究[43]报告在试验组出现2例心悸，在对照组出现2例心悸。1篇研究[54]报告1位患者在使用大株红景天注射液7 d后出现少量鲜红的便血，不伴有腹痛史，但是其有痔疮病史，且长期卧床及伴便秘。此外该篇研究报告有1位患者在使用大株红景天注射液后血压偏高，但是均未超过140/90 mmHg。
消化系统：本研究共报告了2例患者[37]出现药物性肝损伤的不良反应，在对照组也发生了2例。
呼吸系统：本项研究中2例患者出现嘴唇及口腔干燥不适[25]，且考虑到其基础病为慢性阻塞性肺系疾病，且在治疗过程中除了使用大株红景天注射液之外还有其他联合用药，且患者经停药休息后口腔干燥症状消失，因此无法判断该不良反应的发生与大株红景天注射液有没有直接关系，出现的不良反应最可能是由治疗基础性疾病所造成。
皮肤组织：本研究中出现了3例患者在皮肤组织上发生了不良反应，分别表现为皮肤瘙痒和皮疹。1篇研究[43]报告发生皮肤瘙痒1例，阿司匹林肠溶片和他汀类药物等抗血板[83]以及溶脂类等可使机体产生过敏反应的药物。1篇研究[37]报告发生轻微的皮肤瘙痒1例，由于该研究并没有严格的对照试验，所以该患者出现的皮肤瘙痒与大株红景天注射液的关系程度如何值得商榷，1篇研究[44]报告发生皮疹1例，但是在使用大株红景天注射液的同时也使用了溶脂、扩血管的药物，因此不宜认为该不良反应的发生与大株红景天注射液有直接关系。
综上分析，本研究ADRs主要发生在神经系统，表现为头晕、头痛；其次发生在心血管系统，主要表现为心悸；同时某些不良反应也会出现在消化系统、呼吸系统、皮肤组织等。共有23位患者出现了大株红景天注射液ADRs，所占比率为0.39%。通过以上分析发现此23位出现ADRs的患者中，有的不良反应的发生经过分析后，无法确认该患者发生ADRs是否与大株红景天注射液有直接关系。
2.6.5 不良事件的发生情况 研究中共发生了222例不良事件，发生最多的为恶化（128例）。患者在发生这些不良事件时通常患有严重的基础疾病，并且文中也明确表示这些不良事件的发生与大株红景天注射液没有关系，见图8。
3 讨论
3.1 大株红景天注射液超说明书的使用情况
本系统评价发现大量超出大株红景天注射液的说明书所载适应症，涉及到37个病种之多。说明书里面明确的用量用法是静脉滴注，每次10 mL，加入250 mL 5%葡萄糖注射液中，每日1次，10 d为1个疗程。初筛的随机与非随机对照试验有101个，1篇[84]未报告大株红景天的具体用量；1篇[46]报告的用量为2 g·kg-1；4篇[30-31，85-86]报告的使用量是5 mL·d-1；5篇[22，52-53，74，87]报告的使用量是20 mL·d-1；4篇[27，47，49，72]报告的使用量是40 mL·d-1（1 mg的大株红景天注射液约等于1 mL）。因此在大株红景天注射液的使用剂量上，超出说明书文章的篇数并不多。研究中明确提出疗程为10 d的研究有33篇。通过以上可知，研究中大株红景天注射液的临床应用，在所适应症、疗程和经过统计后溶媒的使用情况等方面，大株红景天注射液的使用大部分没有按照说明书规定的使用方法。
3.2 大株红景天注射液发生不良反应的机制探讨
根据现有检索，本研究尚未发现有关大株红景天发生ADR的人体机制研究，但该药相关的长期毒性试验未发现有明显毒性[88]。另外该药的Ⅲ期临床试验报告有8例过敏反应，但是分析发现均由于患者高敏体质造成，对肝肾功能、血尿便常规、心电图均无不良影响[88]。绝大多数草药注射剂的成分复杂，制剂工艺的提纯度很难达到很高，同时制剂的添加剂、助溶剂、微粒等使注射剂的成分变的更加复杂，很可能会诱导过敏反应、输液反应、肝肾损害等不良反应/不良事件。因此，作为草药注射剂之一的大株红景天注射液，由于其静脉滴注的使用方法，以及和其他草药制剂大同小异的制备工序，其在临床实际应用中，同类草药注射剂容易发生的ADR，应该是本药应用过程中重点关注的内容。
3.3 ADRs/AEs的报告分析
本系统评价报告尽可能参考了Liliane Zorzela等[89]制定的最新安全性系统评价的报告规范，但由于没有定量合成，所以有些条目并不完全适用。药品的不良反应（adverse drug reaction，ADR）是指合格药品在正常用法用量的情况下出现的与用药目的无关或意外的有害反应[90]。药物不良事件（adverse event，AE）是指药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件与所使用的药物之间不一定具有因果关系。有关ADRs的研究方法有传统的药物流行病学研究方法、病例对照研究衍生的新方法、循证药学、定性研究方法等[91]。药物不良反应的发生有五大关联度[91]，分别是肯定、很可能、可能、不太可能、不可能等，因此研究ADRs时务必严格区分它们的关联。
本研究发现报告大株红景天注射液ADRs的文献有以下特点：一是大部分研究并没有报告ADRs；其次是ADRs的报告往往是在文章的末尾进行简单的描述，没有对ADRs进行相应的分析；再次文中对于大株红景天注射液ADRs的评估，文中未报告是否严格按照评估方法进行因果关系判断。为使大株红景天注射液更好地服务于临床，笔者提以下建议：一是，医者严格区别不良反应、不良事件并且勇于上报ADRs/AEs；二是，研究者可以对ADRs进行多方面细致地分析，而不是简单地告诉读者有多少例患者发生了某某不良反应。
3.4 启示
所有研究报告均为中文，未发现与此相关的英文文献报告，可能存在语言偏倚；所有的研究均得到了阳性结果或者等效结果，没有阴性结果的出现，结果可能存在发表偏倚。初筛的90个随机对照试验中，除了9项研究描述了具体的随机方法，其余的研究均未说明，均未提及分配隐藏，均存在选择性偏移的可能。
随机对照研究有10篇研究，只有2条项目的评估为“低风险”，其他研究的评估项目全为“不确定”或“高风险”。非随机对照试验研究的评分集中在7.5～10.5分。观察性研究的评估结果大部分为1～3个Yes，1项研究的评估结果为0个Yes。因此根据质量评估标准，本研究所纳入的研究质量普遍不高，提醒未来研究者在开展相关临床研究时，应该严格设计、实施和测量，并如实报告结果，才有可能提升整体的临床研究水平，凸显出该药疗效和安全性评价的客观性。虽然散见一些来自临床一线的该药的不良反应报告，但是由于其报告的不规范，以及因果关系判断不明确，因此对于临床实践的参考价值有限。希望未来临床一线的报告者，能够加强对ADR的识别、判读以及规范报告程序的学习。为了能够全面而系统地发掘该药的安全性证据，进一步开展主动监测，需要药企、政府、医疗工作者的通力配合，从而实现动态的长期的监测，为百姓安全用药提供保障。
总之，通过循证医学系统评价的方法和技术，获得大株红景天注射液安全性评价的相关证据，这对于大株红景天注射液的临床应用和推广具有一定的参考价值。
[致谢]该项研究的完成得到崔瑞昭、王冀东、陈红玉、陈媛媛等同学的帮助。
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[责任编辑 曹阳阳]
