李国华，王凤卿，李晓芳，李翔

·论著·

GnRHa联合左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗大子宫腺肌病的疗效观察

李国华，王凤卿，李晓芳，李翔

目的：探讨促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）联合左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS，商品名曼月乐）治疗大子宫腺肌病的临床疗效。方法：将42例妇科检查子宫体积≥孕3个月或宫腔深度＞11 cm的子宫腺肌病患者随机分为2组，每组21例。对照组给予注射GnRHa 4个周期；研究组注射GnRHa4个周期后，给予放置LNG-IUS。分别记录两组注射GnRHa前（T0），GnRHa治疗结束（T1），GnRHa治疗后3个月（T3）、GnRHa治疗后6个月（T6）、GnRHa治疗后9个月（T9）、GnRHa治疗后12个月（T12）子宫体积、痛经评分及月经量评分。结果：GnRHa治疗后3，6，9和12个月，研究组的子宫体积、痛经评分及月经量评分均明显小于对照组（P＜0.05）；对照组GnRHa治疗结束时及治疗后3个月的子宫体积、痛经评分及月经量评分均明显小于治疗前的水平（P＜0.05），但治疗后6，9和12个月的子宫体积、痛经评分及月经量评分与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组GnRHa治疗结束时（即放置LNG-IUS时）及治疗后3，6，9和12个月的子宫体积、痛经评分及月经量评分均明显小于治疗前水平（P＜0.05）。结论：与单纯注射GnRHa相比，GnRHa联合LNG-IUS能更有效治疗大子宫腺肌病，短期内延长治疗效果，缓解临床症状。

子宫疾病；子宫内膜异位症；促性腺素释放激素；左炔诺孕酮；宫内避孕器，含药

子宫腺肌病是生育年龄妇女一种常见而难治的疾病，其发病率有逐年上升且年轻化趋势。进行性痛经、月经量多是该病的主要临床症状。目前，应用左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS，商品名曼月乐）治疗中小型子宫腺肌病，方法简单，不良反应少，疗效好，但大子宫腺肌病（子宫体积≥孕3个月或宫腔深度＞11 cm）患者直接放置LNG-IUS易出现阴道出血淋漓不尽、脱环等，其应用受到限制。本研究针对大子宫腺病患者，采用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）联合LNG-IUS进行治疗，旨在探讨适合大子宫腺肌病的非手术保守治疗方法。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2013年1月—2014年12月于青岛开发区第一人民医院妇产科门诊就诊，并经B型超声（B超）诊断为大子宫腺肌病患者42例（其中5例曾于本研究前放置曼月乐，均在放置后1～2个月脱落），年龄35～42岁，随机分为对照组和研究组，每组21例。所有患者均有继发性渐进性痛经，月经量增多。妇科检查子宫体积≥孕3个月或宫腔深度＞11 cm，超声检查符合子宫腺肌病的表现；已婚已育，暂无生育要求，但要求保留子宫，拒绝手术治疗；无GnRHa使用禁忌证；近半年未使用过激素类药物；无内分泌、免疫及代谢性疾病史；无肿瘤病史；无放置宫内节育器禁忌证；排除子宫内膜病变及黏膜下子宫肌瘤；肝肾功能均正常。

1.2 治疗方法对照组和研究组分别于月经周期第1～5天肌内注射GnRHa［商品名达菲林，博福-益普生（天津）制药有限公司］3.75mg，每间隔28 d注射1次，共注射4次（不采取反加治疗）。研究组于第4次注射达菲林后（B超测量宫腔长度≤9.5 cm），即由一名资深的专科医生放置LNG-IUS（Bayer Schering Pharma Oy公司生产，国药准字901J24004），并通过B超确定其位置正常。

1.3 疗效评估标准①痛经程度评分：痛经程度采用视觉模拟评分法（visualanalogue scale，VAS），通常采用100mm长的直尺，两端分别标有“无疼痛”（0）和“最严重的疼痛”（100），患者根据自己所感受的疼痛程度，在直线上某一点作一记号，以表示疼痛的强度及心理上的冲击，从起点至记号处的距离长度也就是疼痛的量。②月经量评分：月经量采用月经失血图（pictorialblood lossassessment chart，PBAC）来评估，观察期内对象使用同一品牌卫生巾，每一张卫生巾使用完毕后，放入塑料袋内存放，并对月经量按PBAC法评分、填表，卫生巾收集后重新分类、评分、填表。血染面积≤整个卫生巾面积的1/3为1分；血染面积占整个卫生巾面积的1/3～3/5为5分；血染面积基本为整个卫生巾为20分。对丢失血块评分：血块大小＜1元硬币计1分，≥1元硬币计5分。血染面积与丢失血块评分之和超过100分为月经量＞80mL，诊断为月经过多。③超声测量子宫大小：B超测定子宫长径、前后径和横径，按椭圆体公式计算，子宫体积（cm3）=4π/3×长径/2×前后径/2×横径/2。

1.4 随访分别于注射达菲林前（T0）、放置LNG-IUS时（达菲林4个程治疗结束时，T1）、放置LNG-IUS后3个月（达菲林治疗后3个月，T3）、放置LNG-IUS后6个月（达菲林治疗后6个月，T6）、放置LNG-IUS后9个月（达菲林治疗后9个月，T9）、放置LNG-IUS后12个月（达菲林治疗后12个月，T12）时对两组患者进行随访，对比两组患者治疗前后的子宫体积、痛经程度及月经情况。

1.5 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。定量资料采用均数±标准差表示，组间整体比较采用两因素重复测量方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前、后子宫体积比较经重复测量方差分析表明，组间比较、不同时间点比较以及分组与时间的交互作用比较，差异均有统计学意义（F分组= 108.220，P=0.000；F时间=5 219.060，P=0.000；F交互= 515.050，P=0.000）。达菲林治疗后3个月、6个月、9个月、12个月，研究组的子宫体积明显小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1；对照组达菲林治疗结束时及治疗后3个月的子宫体积明显小于治疗前（P＜0.05），但治疗后6个月、9个月、12个月的子宫体积与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组达菲林治疗结束时（即放置LNG-IUS时）及其后3个月、6个月、9个月、12个月子宫体积均明显小于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 2组子宫体积比较（cm3，±s）

表1 2组子宫体积比较（cm3，±s）

组别n T0 T1 T3对照组21 385.4±32.3 186.3±26.6 282.4±29.8研究组21 387.4±35.0 187.6±28.5 218.6±30.6 t（P）0.690（0.540）0.430（0.820）2.670（0.030）组别n T6 T9 T12对照组21 380.9±30.4 383.2±31.3 386.1±39.6研究组21 260.3±31.2 302.1±34.5 336.5±38.4 t（P）5.820（0.000）4.010（0.010）2.240（0.050）

表2 2组组内不同时间点子宫体积比较（P）

2.2 2组治疗前后痛经评分比较经重复测量方差分析表明，组间比较、不同时间点比较以及分组与时间的交互作用比较，差异均有统计学意义（F分组= 522.700，P=0.000；F时间=5 493.030，P=0.000；F交互= 835.060，P=0.000）。达菲林治疗后3个月、6个月、9个月、12个月，研究组的痛经评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3；对照组达菲林治疗结束时及达菲林治疗后3个月的痛经评分显著低于治疗前（P＜0.05），但治疗后6个月、9个月、12个月的痛经评分与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组达菲林治疗结束时（即放置LNGIUS时）及其后3个月、6个月、9个月、12个月痛经评分均明显低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

2.3 2组治疗前后月经量评分比较经重复测量方差分析表明，组间比较、不同时间点比较以及分组与时间的交互作用比较，差异均有统计学意义（F分组= 920.80，P=0.00；F时间=13 830.21，P=0.00；F交互= 2 410.66，P=0.00）。达菲林治疗后3个月、6个月、9个月、12个月，研究组的月经量评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5；对照组达菲林治疗结束时及达菲林治疗后3个月的月经量评分显著低于治疗前（P＜0.05），但治疗后6个月、9个月、12个月的月经量评分与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组达菲林治疗结束时（即放置LNG-IUS时）及其后3个月、6个月、9个月、12个月月经量评分均明显低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），见表6。

表3 2组治疗前后痛经评分比较（分，±s）

表3 2组治疗前后痛经评分比较（分，±s）

组别n T0 T1 T3对照组21 82.6±10.4-43.6±15.3研究组21 83.3±11.2-17.7±10.1 t（P）0.450（0.700）-2.520（0.040）组别n T6 T9 T12对照组21 79.3±11.3 80.6±12.2 82.5±13.1研究组21 32.6±16.2 36.0±17.0 37.2±16.3 t（P）6.020（0.000）5.310（0.000）5.670（0.000）

表4 2组组内不同时间点痛经评分比较（P）

表5 2组治疗前后月经量评分比较（分，±s）

表5 2组治疗前后月经量评分比较（分，±s）

组别n T0 T1 T3对照组21 126.5±8.5-50.3±13.7研究组21 128.3±10.3-23.2±9.6 t（P）0.460（0.670）-2.250（0.050）组别n T6 T9 T12对照组21 126.1±11.3 126.1±11.3 127.3±11.9研究组21 48.6±13.7 50.1±12.6 53.8±11.7 t（P）5.910（0.000）5.980（0.000）5.320（0.000）

表6 2组组内不同时间点月经量评分比较（P）

3 讨论

子宫腺肌病是雌激素依赖性疾病，临床治疗主要以改善患者痛经、月经量过多等症状、提高患者生活质量为目的。GnRHa通过消耗下丘脑-垂体传导的突触前物质，产生降调节作用，抑制垂体促性腺激素的释放，进而抑制卵巢雌二醇和孕酮的释放［1］。本研究表明，达菲林治疗子宫腺肌病4个疗程后，患者痛经明显减轻，月经量亦明显减少，且子宫体积缩小了约50%，但停药6个月后子宫体积即恢复至治疗前的水平，子宫腺肌病症状复发，这与刘德艳等［2］的研究一致。GnRHa价格相对昂贵，长期使用会出现潮热、骨质丢失等雌激素低下症状，不适宜长期使用，故单独使用GnRHa治疗子宫腺肌病在临床上受到限制。

本研究中先采用GnRHa治疗4个疗程，使子宫体积明显缩小，然后再放置LNG-IUS。LNG-IUS是一种含孕激素的T形宫内节育器，放入宫腔后可以缓慢而稳定的以20μg/d低剂量向宫腔内释放左炔诺孕酮，子宫内膜局部高浓度左炔诺孕酮抑制了细胞增生及雌激素受体在子宫内膜的表达，从而抑制子宫内膜增生，使经量减少甚至闭经［3］。左炔诺孕酮还可以使内源性前列腺素12和血栓素A2的产生减少，进而使痛经得以缓解。高效孕激素使异位内膜萎缩，避免出血刺激，周围增生肥大的平滑肌纤维萎缩，能控制痛经较长时间［4］。左炔诺孕酮还可作用于异位内膜区域，使其萎缩、退化，肥大的平滑肌纤维萎缩，从而使子宫体积缩小。对于轻、中度的子宫腺肌病患者，放置LNG-IUS可达到有效的治疗效果，子宫越大，腺肌病程度越重，放置LNG-IUS后出现阴道流血淋漓不尽、脱环等现象越多。本研究结果显示：采用GnRHa联合LNG-IUS治疗大子宫腺肌病患者，随访1年，不仅患者子宫体积缩小，痛经程度减轻，其月经量也明显减少，取得了满意的疗效。这与周媛萍等［5］研究结果一致。考虑GnRHa使体内处于低雌孕激素水平，子宫内膜处于抑制状态，在这个基础上放置LNG-IUS，直接延续了对子宫内膜的抑制。

GnRHa联合LNG-IUS治疗大子宫腺肌病，保留了子宫，能有效缓解临床症状，提高患者的生活质量，值得临床应用，但本研究选取的患者年龄较轻，距离绝经尚早，随访时间为GnRHa联合LNG-IUS治疗后12个月，本研究组中有1例患者于放置LNG-IUS9个月时出现宫内节育器下移，在B型超声引导下复位后，随访3个月，无异常。但后期随着时间推移，16个月后有半数患者发生宫内节育器脱落，对于患者长期的效果，需要更长时间的随访和临床研究。对于宫内节育器脱离现象是否存在明显差异，尚待进一步扩大样本研究。

［1］刘雅玲，孟春艳.腹腔镜下子宫肌瘤剔除术的临床体会［J］.中国实用医药，2008，3（14）：120.

［2］刘德艳，顾美皎，舒家振，等.促性腺激素释放激素激动剂延长用药间隔治疗子宫内膜异位症和子宫腺肌病的疗效观察［J］.中华妇产科杂志，2006，41（10）：656-659.

［3］Dhamangaonkar PC，Anuradha K，Saxena A.Levonorgestrel intrauterine system（Mirena）:An emerging tool for conservative treatmentofabnormaluterinebleeding［J］.JMidlife Health，2015，6（1）：26-30.

［4］Ramazanzadeh F，Tavakolianfar T，Shariat M，et al.Levonorgestrelreleasing IUD versus copper IUD in control of dysmenorrhea，satisfaction and quality of life inwomen using IUD［J］.Iran JReprod Med，2012，10（1）：41-46.

［5］周媛萍，吴晓云，董其音，等.GnRH-a联合左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗大子宫腺肌病的疗效观察［J］.中国微创外科杂志，2013，13（11）：1002-1004.

To Observe the Curative Effect of GnRHa Combined w ith Levonorgestrel-releasing Intrauterine Systemin the Treatment

of Severe Large Uterine Adenomyosis

LIGuo-hua，WANG Feng-qing，LIXiao-fang，LIXiang.Departmentof Obstetrics and

Gynecology，Qingdao Economic&TechnologicalDevelopmentArea FirstPeople'sHospital，Qingdao266555，Shandong Province，China

Objective:To explore the curative effect of GnRHa combined with levonorgestrel-releasing intrauterine system（LNG－IUS）in the treatment of severe large uterine adenomyosis.Methods：A total of 42 cases of severe uterine adenomyosiswere divided into twogroups randomly，the treatmentgroup and the controlgroup，with 21 cases in each group.The treatmentgroup were inserted LNG-IUS following 4 cyclesof treatmentby GnRHa and the controlgroup were treated only by 4 cycles of GnRHa.Sixmonths after placementof LNG-IUS，uterine size，menstrual quantity and degree of dysmenorrhea were compared between the two groups.Follow-up was taken at the following time points:before the injection of GnRHa（T0），immediately after the injection of GnRHa（T1），3months（T3），6months（T6），9months（T9），12months（T12）after the injection ofGnRHa.Also the size ofuterus，menstrualquantity and degree of dysmenorrheawere recorded during the follow-up. Results：The size of uterus，menstrual quantity and degree of dysmenorrheal in the treatment group at T3，T6，T9，T12 were significantly decreased than that in the controlgroup（P＜0.05）.Compared with thatat T0，the size ofuterus at T1，menstrual quantity and degree of dysmenorrheal in the control group at T3 were significantly decreased（P＜0.05）.But there was no significantly difference in the size ofuterus，menstrualquantity and degree ofdysmenorrhealbetween the controlgroup at T6，T9 and T12 and the control group at T0.The size ofuterus at T1，menstrual quantity and degree of dysmenorrheal in the treatment group at T3，T6，T9，T12were significantly decreased than thatat T0（P＜0．05）.Conclusions：Compared with the sole injection ofCnRHa，GnRHa combined with LNG-IUSismore effective fora short termin the treatmentofsevere uterine adenomyosis and reliefofclinicalsymptoms.

Uterine diseases；Endometriosis；Gonadotropin-releasing hormone；Levonorgestrel；Intrauterine devices，medicated（J Int Obstet Gynecol，2016，43：594-597）

2016-05-11）

［本文编辑王昕］

266555青岛开发区第一人民医院妇产科

·论著·