谭白菊，李玉梅，冯小平，李小琼

丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合地塞米松对妊娠期肝内胆汁淤积症患者免疫功能及疗效的影响

谭白菊，李玉梅，冯小平，李小琼

目的：探讨丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合地塞米松对妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）患者免疫功能及疗效的影响。方法：选取2013年9月—2015年9月住院的ICP患者78例，将所有研究对象分为观察组与对照组，各39例，对照组采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗，观察组采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸联用地塞米松联合治疗。比较2组治疗前后血清总胆汁酸（TBA）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、白细胞介素12（IL-12）及肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平，比较2组产后胎盘组织中TNF-α的表达水平及治疗效果。结果：观察组的治疗效果优于对照组，妊娠结局与围生儿状况同样优于对照组（P＜0.05）。2组患者治疗后TBA、TBIL、ALT、AST及IL-12水平均明显下降（P＜0.05），且观察组较对照组下降更明显（P＜0.05）。观察组DBIL、TNF-α及产后胎盘TNF-α水平均低于对照组，观察组各指标治疗前后差值均高于对照组（P＜0.05）。结论：丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合地塞米松治疗ICP，在缓解患者临床体征、降低血胆汁酸及改善肝功能等方面有显著的临床效果，并可改善患者的免疫功能状态、妊娠结局及围生儿状况。

S-腺苷甲硫氨酸；地塞米松；胆汁淤积，肝内；妊娠并发症

（JInt Obstet Gynecol，2016，43：563-566）

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis ofpregnancy，ICP）是一种好发于孕中、晚期的妊娠特有疾病，临床表现为不明原因的皮肤瘙痒、肝功能异常，产后迅速消失或恢复正常，患者预后良好，但可增加围生儿疾病的发病率与死亡率，其主要危害包括早产、死产、胎死宫内、胎儿窘迫及羊水污染等［1］。ICP在我国的发病率较高，尤其在长江流域很常见［2］。ICP的具体发病机制至今未明确，无任何一种单一理论可以解释ICP的发病机制，可能与性激素水平、环境因素、遗传因素等有关［3］。近年研究发现，ICP与妊娠后母胎免疫功能紊乱及免疫反应失衡有关，但目前有关ICP患者免疫功能状态及药物对免疫功能影响的报道并不多见［4］。本研究应用丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合地塞米松治疗ICP，从免疫学角度探讨两者联用对免疫功能及疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2013年9月—2015年9月78例在我院住院的单胎孕妇临床资料，所有研究对象均经实验室检查确诊为ICP［2］。根据不同治疗方法将所有研究对象分为观察组与对照组，各39例。2组患者年龄、孕周、病程比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。所有研究对象均在治疗结束孕周满36周后分娩，且均在临产前行剖宫产术。

表1 2组基本资料的比较（±s）

表1 2组基本资料的比较（±s）

组别n年龄（岁）孕周（周）病程（d）观察组39 28.9±4.2 33.21±2.42 24.49±7.47对照组39 27.6±3.6 33.84±3.72 23.83±6.56 t 0.195 1.125 1.700 P 0.855 0.358 0.210

纳入标准：初次以ICP就诊且未接受过ICP治疗以及无明显纳差、呕吐者，患者均满足ICP的诊断标准［2］。①以妊娠中、晚期出现皮肤瘙痒和黄疸为主要临床表现。②实验室检查：血清总胆汁酸（TBA）＞10μmol/L，TBA≥40μmol/L提示病情较重；谷草转氨酶（AST）、谷草转氨酶（ALT）轻至中度升高；部分患者可见血清总胆红素（TBIL）轻至中度升高。③分娩后瘙痒症状消失，肝功能恢复正常。

排除标准：有过敏性疾病、药疹或其他皮肤病、胆石症与急、慢性肝病导致TBA、肝功能异常；近期全身性感染或处于感染期；重要器官器质性病变；免疫系统疾病；血液系统疾病；高血压；糖尿病；肿瘤或癌症等；用药期间分娩的患者。

本研究经本院伦理委员会批准，所有纳入的研究对象均自愿参加并签署知情同意书，符合医学伦理学要求。

1.2 方法及观察指标

1.2.1 治疗方法对照组采用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰，意大利雅培制药）进行治疗，500mg/次，静脉滴注，1次/d，连续治疗7 d。观察组在此基础上加用地塞米松联合治疗，初始剂量为6mg/次，肌内注射，每天2次，连续治疗2 d。

1.2.2 观察指标采集所有研究对象治疗前与治疗7 d后的清晨空腹肘正中静脉血，采用全自动生化分析仪测定血清TBA、TBIL、直接胆红素（DBIL）、ALT及AST水平；应用酶联免疫吸附法（ELISA）试剂盒测定血清白细胞介素12（IL-12）及肿瘤坏死因子α（TNF-α）的水平；采用ELISA法检测2组产后胎盘组织中TNF-α的表达水平。IL-12及TNF-α试剂盒均由南京建成生物工程研究所提供。对其临床治疗情况进行评估，同时记录2组产妇的妊娠结局与围生儿状况（包括早产、羊水污染、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息、Apgar评分）。

1.2.3 疗效判定标准［5］显效：皮肤瘙痒等症状基本或全部消失，肝功能各项指标恢复正常水平；有效：皮肤瘙痒等症状明显改善，肝功能各项指标水平出现好转；无效：皮肤瘙痒等症状及肝功能各项指标水平均未改善甚至加重。

1.3 统计学方法应用SPSS 18.0统计软件进行统计分析，定量资料用均数±标准差表示，组间比较采用成组设计t检验，定性资料用率表示，采用卡方检验与秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗后临床疗效的比较观察组的治疗效果优于对照组，差异有统计学意义（Z=5.27，P= 0.021），见表2。

表2 2组临床疗效的比较例（%）

2.2 2组患者妊娠结局与围生儿状况比较观察组早产、胎儿窘迫、新生儿窒息的发生率均低于对照组，Apgar评分高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 2组患者妊娠结局与围生儿状况比较例（%）

2.3 2组患者治疗后肝功能及免疫功能的变化情况治疗前，2组肝功能及免疫功能的各相关指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前相比，2组患者治疗后TBA、TBIL、ALT、AST、TNF-α及IL-12水平均明显下降（P＜0.05），且观察组较对照组下降更明显（P＜0.05）。治疗后，观察组各指标治疗前后差值均高于对照组（P＜0.05），见表4。

2.4 2组产后胎盘TNF-α的表达情况观察组和对照组产后胎盘TNF-α的表达水平分别为（672.14±116.46）μg/L和（901.23±147.24）μg/L，观察组低于对照组，差异有统计学意义（t=9.95，P= 0.002）。

3 讨论

ICP的发病具有复发性、家族聚集性、地区及种族差异性等特点，白种人ICP的发病率为0.2%～2%，北美产妇ICP发病率较低，约为1/1 000～1/500，北欧瑞典产妇ICP发病率为1.5%；而在我国长江流域及长江三角洲地区ICP的发病率高达4%～10%［6］。目前有关ICP的病因及机制并未完全明确，近年有研究认为免疫因素是ICP的发病机制之一，各种免疫因素相互关联形成一个复杂的免疫关系网络［7］。

表4 2组患者治疗后肝功能及免疫功能的变化情况（n=39，±s）

表4 2组患者治疗后肝功能及免疫功能的变化情况（n=39，±s）

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ICP属于高危妊娠，目前并无一种药物能治愈，而且选择保肝、利胆及降酶的药物治疗都需要特别谨慎。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是参与机体生化反应的重要活性分子，是甲基的供体，一方面可通过甲基化使儿茶酚雌激素灭活，从而对抗由雌激素引起的胆汁分泌紊乱；另一方面合成的硫化产物通过增加肝浆膜磷脂成分对细胞膜的流动性的调节，减轻肝内的胆汁淤积，促进肝细胞的再生及改善肝功能［5］。相关研究表明，ICP患者体内腺苷活性酶合成酶活性下降，无法满足内源性腺苷蛋氨酸的合成，通过补充外源性丁二磺酸腺苷蛋氨酸可提高腺苷蛋氨酸的体内水平，满足正常生理过程需要［8］。本研究中，对照组单用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，可以降低TBA、TBIL、ALT及AST水平，减轻胆汁淤积，改善肝功能。地塞米松具有调节糖、蛋白质的生物合成或代谢的功能，可以有效抑制免疫应答，具有抗炎、改善全身毒性反应及抗休克的作用。研究发现地塞米松可以通过诱导肝细胞胆汁酸转运体胆汁酸输出泵（bile salt exportpump，BSEP）蛋白的表达，将肝细胞内部的多选择性有机阴离子转运到胆汁，从而降低胆红素的水平［9］。地塞米松可以通过胎盘减少胎儿肾上腺脱氢表雄酮的分泌，减少雌激素的产生，缓解胆汁淤积，使瘙痒症状减轻甚至消失，同时其能促进胎儿肺成熟，避免早产儿发生呼吸窘迫综合征［10］。本研究结果显示，观察组的治疗效果优于对照组，且肝功能各项指标降低的程度优于对照组，2种药物虽然作用机制不同，但两者联合应用有利于改善胆汁排泄障碍及缓解临床症状。本研究还发现，观察组早产、胎儿窘迫、新生儿窒息的发生率均低于对照组，Apgar评分高于对照组，这表明丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合地塞米松治疗ICP，临床效果显著，有利于改善患者肝功能及临床体征，有效改善产妇的妊娠结局与围生儿状况。

研究证实，ICP患者外周血及母胎界面均存在免疫功能异常，出现免疫耐受-免疫排斥不平衡的现象，外周血CD4+/CD8+比值升高，Th1/Th2型细胞因子平衡从Th2向Th1偏移，细胞免疫功能明显增强，Th1型细胞因子水平升高可直接损伤肝脏，导致肝内胆汁淤积，可能通过诱导胎盘细胞发生凋亡，从而影响到胎盘功能并导致死胎、死产的发生。TNF-α及IL-12均是多功能免疫调节因子，在很多疾病的发病机制里占有重要地位［11-12］。TNF-α是由激活的单核细胞和巨噬细胞产生的一种细胞因子，生理状态下子宫内膜和胎盘组织中存在大量巨噬细胞，在接受同种异型胎儿抗原刺激后可分泌TNF-α，适量的TNF-α有助于胎儿及胎盘组织的生长和分化，刺激滋养细胞合成，分泌孕酮和人绒毛膜促性腺激素（hCG），防止母体对胎儿的排斥反应［13］。但TNF-α参与滋养层细胞的凋亡，大量TNF-α可通过影响血管内皮细胞功能而改变其形状，导致细胞膜损伤，损伤胎盘中的血管，血管平滑肌收缩，导致胎儿供血系统发生栓塞及坏死［14］。ICP患者胎盘中的TNF-α高表达，可能会增强细胞免疫，加速滋养层细胞的凋亡，造成胎盘损伤，从而发生胎儿生长受限、死胎等不良妊娠结局。Du等［15］研究发现ICP患者胎盘中的TNF-α表达水平显著高于健康孕妇，表明TNF-α引发的胎盘细胞凋亡可能是胎儿发育不良的重要机制。本研究也发现，治疗前ICP患者的血液及胎盘中的TNF-α处于较高表达水平，与Du等［15］研究结果一致。IL-12又称细胞毒性淋巴细胞成熟因子或自然杀伤细胞刺激因子，属于前炎症性细胞因子，是由B细胞、巨噬细胞及中性粒细胞等产生，不仅介导细胞毒性反应，同时也能促进γ干扰素、TNF-α等分泌，协同发挥免疫炎性作用［16］。本研究显示，治疗前ICP患者的IL-12也处于高水平状态，这极大地促进了TNF-α的过度分泌，经治疗后观察组血清TNF-α及IL-12水平低于对照组，治疗前后差值均高于对照组（P＜0.05），且产后胎盘组织中TNF-α的表达水平也低于对照组，这表明，单用丁二磺酸腺苷蛋氨酸对ICP患者的免疫功能并无改善，而丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合应用地塞米松可明显改善ICP患者的免疫功能状态，其机制可能是地塞米松抑制单核细胞和巨噬细胞等过度分泌TNF-α，通过下调CD40、CD86，抑制B细胞及树突状细胞等成熟减少IL-12的产生，调节Th1/Th2型细胞因子平衡来抑制过度的炎症反应，使机体的免疫功能状态向有利的方向转变［17］。

综上所述，丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合地塞米松治疗ICP，在缓解患者临床体征、降低血胆汁酸及改善肝功能等方面临床效果显著，可改善患者的免疫功能状态、产妇的妊娠结局与围生儿状况，且未发现不良反应，但其确切作用机制有待于进一步研究。

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The Therapeutic Effect of Succinic Acid Adenosine Methionine Combined w ith Dexamethasone in Patients with Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy and Its Influences on Immune Function

TAN Bai-ju，LIYu-mei，FENG Xiao-

ping，LIXiao-qiong.DepartmentofObstetrics，People's HospitalofMeishan City，Meishan 620010，Sichuan Province，China

Objective：To investigate the therapeutic effect of succinic acid adenosine methionine combined with dexamethasone in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy and its influences on immune function.Methods：78 patientswith intrahepatic cholestasisofpregnancywhowere admitted into ourhospital from September2013 to September 2015 were divided into two groups（39 cases in each group）.The controlgroup was treated with succinic acid adenosinemethionine，while the observation group received succinic acid adenosinemethionine combined with dexamethasone.The serum levels of TBA，TBIL，DBIL，ALT，AST，IL-12 and TNF-αin both groups before and after treatmentwere observed and compared.The levelof TNF-αin placenta tissue and therapeutic effectand were compared in the two groups.Results：The therapeutic effectof observation group wasbetter than that in controlgroup（P＜0.05），perinataloutcome of pregnancymaternaland perinatalstatus of child were also better than controlgroup.After treatment，the serum levelof TBA，TBIL，ALT，AST and IL-12 in both groups were lowered than before，theobservation group were significantly declined than the controlgroup（P＜0.05）.The levelsofDBIL，TNF-αand placenta′s TNF-αin observation group were obviously lower than in controlgroup（P＜0.05）.Forobservation group，each index difference before and after the treatmentwere higher than the controlgroup（P＜0.05）.Conclusions：Succinic acid adenosinemethionine combined with dexamethasone ismarked effective in treating patients with ICP，which can obviously alleviate the patient's clinical symptoms，reduce the blood bile acid，and significantly improve liver function and immune function，improve perinataloutcomeofpregnancymaternaland perinatalstatusof child.

S-adenosylmethionine；Dexamethasone；Cholestasis，intrahepatic；Pregnancy complications

2016-06-20）

［本文编辑秦娟］

620010四川省眉山市人民医院产科