闫赋琴，徐　春，程海梅，牛玉坚



瑞格列奈治疗肾移植后糖尿病的疗效和安全性

闫赋琴1，徐春2，程海梅2，牛玉坚3

目的探讨瑞格列奈治疗肾移植后糖尿病(post-transplantation diabetes mellitus, PTDM)的疗效和安全性。方法收集2012-01至2014-06在我院确诊为肾PTDM并接受瑞格列奈治疗6个月的患者，观察治疗前和治疗后 1、3、6个月空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、总胆红素、直接胆红素、白蛋白、总蛋白、肌酐、尿素氮、尿酸水平和他克莫司浓度。结果共纳入病例32例，22例单用瑞格列奈即能达到满意疗效，剩余10例单用瑞格列奈血糖控制欠佳，采用瑞格列奈加甘精胰岛素血糖控制满意。治疗后 1、3、6个月时的空腹血糖，餐后2 h血糖较治疗前均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗6个月时糖化血红蛋白(6.20%±0.3%)水平较治疗前(7.50%±0.63%)明显降低(P<0.05)；治疗前后肝肾功能各项指标和他克莫司浓度变化无统计学意义；治疗过程中发生6人次低血糖反应，最低血糖为3.7 mmol/L，无严重低血糖发生。结论瑞格列奈可作为肾PTDM患者一种安全有效的降糖药物。

移植后糖尿病；瑞格列奈；干精胰岛素，疗效；安全性

移植后糖尿病(post-transplantation diabetes mellitus, PTDM)是指移植前无糖尿病，于移植术后出现持续性高血糖，达到WHO关于糖尿病的诊断标准[1]。肾PTDM大多发生在移植术后1年内，属于继发性糖尿病，发病过程与2型糖尿病类似。移植后血糖升高可以引起术后反复感染、移植物失功能、急性排斥反应增多、移植物寿命降低和糖尿病相关并发症，严重影响患者的生活质量和生存期。因此，严格控制血糖，减少PTDM并发症，已成为移植术后患者急需解决的重要问题。目前，国内外对口服降糖药治疗肾PTDM的临床观察较少，本研究通过评估胰岛素促泌药瑞格列奈治疗肾PTDM的临床疗效和安全性，旨在对临床有一定的借鉴作用。

1　对象与方法

1.1对象选择2012-01至2014-01在我院移植门诊定期随访的175例肾移植患者，排除术前有糖尿病史者，共有32例确诊为PTDM，发病率为18.3%。其中男26例，女6例，年龄44～65岁，平均(55.0±1.5)岁。PTDM诊断据2003年国际统一标准[1]：有糖尿病症状，随机血糖≥11.1 mmol/L，空腹血糖≥7.0 mmol/L或OGTT试验2 h血糖≥11.1 mmol/L。所有患者入选时均采用他克莫司-麦考酚吗乙酯-泼尼松三联免疫抑制药治疗，病情稳定、肝肾功能正常，GFR≥60 ml/(min·1.73 m2)，无急性排斥反应发生。

1.2方法

1.2.1药物治疗所有患者给予瑞格列奈 0.5 mg，3次/d，三餐前口服。患者在家中自行监测指血血糖，每两周复诊1次，根据血糖情况调整剂量，并记录发生的不良反应。瑞格列奈加量到2 mg，3次/d,仍不满意者(连续2次指血空腹血糖>8 mmol/L，静脉血测定证实>8 mmol/L)，加用甘精胰岛素(长秀霖)治疗。

1.2.2观察指标分别于治疗前和治疗后 1、3、6个月检测以下指标：空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、白蛋白(ALB)、总蛋白(TP)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)水平和他克莫司(FK-506)浓度。糖化血红蛋白(Hb1AC)于治疗前和治疗后 6个月测定。血糖和肝肾功各项指标采用日本日立7170自动分析仪测定；Hb1AC测定采用高压液相色谱仪检测；血清他克莫司浓度采用雅培I 1000化学发光仪测定。

1.2.3降糖疗效判定按照2010年IDF标准：HbA1c<7%为血糖控制达标，相当于FBG<7.0 mmol/L，2 h PG<10 mmol/L；血糖≤3.9 mmol/L为低血糖；瑞格列奈加量至2 mg，3次/d,血糖仍不能达标视为无效。

2　结　　果

2.1降糖疗效32例PTDM中，除10例因FPG控制欠佳加用甘精胰岛素外，其余22例单用瑞格列奈均能使血糖控制满意，有效率为68.75%。治疗后1、3、6个月的FBG、PBG、Hb1AC水平与治疗前比较明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05，表1)。

2.2药物相互作用治疗前后血清FK-506浓度无明显改变，治疗过程中无急性排斥反应发生(表1)。

表1　瑞格列奈治疗移植后糖尿病前后血糖水平

注：-表示未测；与服药前比较, ①P<0.05

2.3安全性治疗过程中，共发生6人次低血糖反应，最低血糖水平为3.7 mmol/L，无低血糖发生。治疗前后血清Cr、BUN、UA、ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB、TP各项指标变化无统计学意义(表2)。

表2　瑞格列奈治疗移植后糖尿病服药前后肝肾功能的变化　(n=32；±s)

3　讨　　论

目前，PTDM已成为器官移植后常见的并发症，其发病率为2%～54%[2]，本研究发病率为18.3%，与文献报道相符。PTDM的发生是多种因素共同作用的结果，高龄、肥胖、有糖尿病家族史等均是发生PTDM的危险因素，而移植术后免疫抑制药的应用则是导致PTDM的主要因素[3-5]。本研究为肾移植术后患者均采用他克莫司-麦考酚吗乙酯-泼尼松三联免疫抑制药治疗，其中FK-506和糖皮质激素可导致血糖升高。

国际共识指南指出,控制PTDM应采纳2型糖尿病的治疗建议,即阶梯疗法[6]。在改变生活习惯的基础上仍不能有效控制血糖，可以选择一种相对安全药物。单药治疗效果差者，可联合用药，最后用胰岛素治疗。对于肾移植后的患者，二甲双胍和磺脲类促泌药有导致乳酸酸中毒和低血糖的危险，应尽量避免使用。考虑到肝肾与药物代谢的关系及PTDM的特殊性，既往对于PTDM治疗的研究多限于胰岛素。最近有两项关于瑞格列奈治疗PTDM的研究，结果显示，瑞格列奈能安全有效地降低PTDM血糖，并且不影响肝肾功和免疫抑制药物的浓度[7，8]。

瑞格列奈是苯甲酸类衍生物，餐时服用可以模拟生理性胰岛素分泌特点,刺激胰岛素一相分泌,有效降低餐后血糖[9]。结合PTDM特点及指南建议，本研究选择瑞格列奈作为PTDM患者的降糖药物，观察其疗效。结果发现，32例PTDM中22例使用瑞格列奈治疗后FBG、2hPG和HbA1C水平均明显下降，有效率达68.75%。

瑞格列奈起效迅速，作用时间短，使低血糖的发生率减少。本研究治疗过程中，共发生6例次低血糖反应，无严重低血糖发生。92%的瑞格列奈代谢后经粪、胆途径排出，不加重肾脏负担，本研究治疗前后肝肾功能各项指标无明显变化，说明瑞格列奈对肝肾功能无明显影响，安全性较好。治疗前后血清FK-506浓度无明显变化，提示不存在与免疫抑制药的相互作用，以上结果与文献[7,8]报道类似。

综上所述，瑞格列奈能有效降低PTDM患者的血糖，与免疫抑制药不存在药物的相互作用，并且低血糖发生率低，对肝肾功能无明显影响，安全性较好，可以作为PTDM患者一种安全有效的降糖药。

[1]Jelmesaeth J, Jessen T, Hartmann A. Diagnosing of PTDM[J]. Transplantation, 2003, 75(10):1761.

[2]Eckhard M, Schindler R A, Renner F C,etal. New-onset diabetes mellitus after renal transplantation[J]. Transplant Proc, 2009, 41(6): 2544-2545.

[3]Gomes M B, Cobas R A. Post-transplant diabetes mellitus[J]. Diabetol Metab Syndr, 2009, 1(1): 14.

[4]Gnatta D, Keitel E, Heineck I,etal. Use of tacrolimus and the development of posttransplant diabetes mellitus: a Brazilian single-center, observational study[J]. Transplant Proc, 2010, 42(2): 475-478.

[5]Pérez-Flores I, Sánchez-Fructuoso A, Calvo N,etal. Incidence and risk factors for the metabolic syndrome and posttransplant diabetes in renal transplant recipients taking tacrolimus[J]. Transplant Proc, 2010, 42(8): 2902-2904.

[6]Davidson J A, Wilkinson A. New-onset diabetes after transplantation 2003 international consensus guidelines[J]. Diabetes Care, 2004,27(3):805-812.

[7]Turk T, Pietruck F, Dolffa S,etal. Repaglinide in the management of new-onset diabetes mellitus after renal transplantation[J]. Am J Transplant, 2006, 6(4): 842-846.

[8]吴谊青,王少艳,毕会.瑞格列奈及罗格列酮对肾移植后糖尿病患者的疗效[J]. 天津医药, 2010, 38(4): 276-278.

[9]Johansen O E, Birkeland K I. Defining the role of repaglinide in the management of type 2 diabetes mellitus: a review [J]. Am J Cardiovasc Drugs, 2007,7(5):319-335.

(2015-10-15收稿2015-12-20修回)

(责任编辑武建虎)

A clinical study on repaglinide therapy of diabetes mellitus after renal transplantation

YAN Fuqin1, XU Chun2, CHEN Haimei2, and NIU Yujian3.

1.Department of Pharmacy, 2. Department of Endocrinology，3. Institute of Organ Transplantation, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100039, China

ObjectiveTo study the efficacy and safety of repaglinide therapy in patients with post-transplantation diabetes mellitus(PTDM). MethodsTo all the patients diagnosed as having PTDM,recrnited in this hospital from January 1,2009 to June 30, 2010 repaglinide was administered for 6 months. Glucose level, hepatic and renal function indicators and FK-506 concentration were examined at baseline, 1 month, 3 months and 6 months of repaglinide therapy. Results32 patients were included. Except 10 patrents who required insulin glargine therapy due to their poor blood glucose control, the remaining 22 cases received satisfactory glycemic control with repaglinide alone. The levels of FBG, PBG at 1 month, 3 months or 6 months of treatment were significantly lower than those at baseline respectively (P<0.05). The level of Hb1AC at 6 months (6.20%±0.3%) was significantly lower than that at baseline(7.50%±0.63%；P<0.05). Indicators of hepatic and renal functions and serum FK-506 concentration showed no significant change before and after repaglinide therapy. In the course of treatment hypoglycemia occurred 6 times, in which the lowest blood glucose level was 3.7 mmol/L, no severe hypoglycemia oleveloped. ConclusionsRepaglinide can be a safe and effective therapy in patients with PTDM.

posttransplantation diabetes mellitus; repaglinide; efficacy; safety

武警总医院科研基金(WZ200534)

闫赋琴，本科学历，副主任药师。

100039北京，武警总医院:1.药剂科, 2.内分泌科，3. 移植科

牛玉坚，E-mail: niuyujian@aliyun.com

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