石蕊 任艳平 王倩 魏艳丽 李岑 赵可新

[摘要] 目的 开展对国产和进口甲巯咪唑在临床治疗甲状腺功能亢进症患者的药物经济学研究，为临床用药决策提供依据。 方法 采用回顾性研究筛选甲状腺功能亢进症患者，建立马尔可夫（Markov）模型对接受国产和进口甲巯咪唑药物治疗的患者进行模拟，并参考相关随机对照试验研究成果以及中外公开发表的文献。以不同治疗方案的费用、质量调整生命年（QALYs）作为评价指标。 结果 2年国产组和进口组甲巯咪唑的效果值QALYs均为1.24年，国产组成本为2680.86元，比进口组减少115.00元，成本-效果比为4516.50元/QALY。 结论 本研究首次尝试应用Markov模型评价国产和进口甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进症中的成本和效果。2年内国产和进口甲巯咪唑治疗方案疗效相当，无显著差异，但国产甲巯咪唑组的成本更低，为治疗优势方案，更具有成本-效果性。

[关键词] 甲状腺功能亢进症；甲巯咪唑；Markov模型；成本-效果分析；药物经济学

[中图分类号] R363 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）03（c）-0160-05

[Abstract] Objective To develop cost-effectiveness analysis for domestic and imported Methimazole in hyperthyroidism patients， in order to provide evidence-based reference for the clinical therapeutic regimen. Methods Patients with hyperthyroidism were analyzed retrospectively. Markov model was constructed to simulate development of healthy status of hyperthyroidism patients with domestic and imported Methimazole treatment. Randomized controlled trials （RCT） results and literature published at home and abroad were selected for reference. The costs and QALYs were considered as the estimated index in the two treatment protocols. Results 2-year cycle results showed that patients in domestic and imported Methimazole group were all 1.24 QALYs respectively. Cost of patients receiving domestic Methimazole was 2680.86 yuan， which was 115.00 yuan less than that of import， and cost-effectiveness value was 4510.56 yuan/QALY. Conclusion It is the first time to establish the Markov model to evaluate the domestic and imported Methimazole in hyperthyroidism patients. There is no significant difference in curative effects between domestic and imported groups in 2 years. However， the cost of domestic Methimazole is lower than that of imported Methimazole. It's the advantage treatment protocols， has better cost-effectiveness.

[Key words] Hyperthyroidism； Methimazole； Markov model； Cost-effectiveness； Drug economics

甲狀腺功能亢进症系指多种病因引起的甲状腺高功能状态，产生过量甲状腺激素而导致的临床综合征[1]，其中，Graves病是最常见的病因，占全部甲亢的80%～85%[2]。目前临床上针对甲亢的治疗主要有三种方法，即抗甲状腺药物、131I和手术治疗。在我国仍以抗甲状腺药物治疗为主，常用药物为甲巯咪唑片和丙基硫氧嘧啶片。甲巯咪唑片由于发生皮疹、肝损伤、粒细胞减少等不良反应的概率较低，而广泛应用于临床甲亢治疗[3]。在我国药品市场，甲巯咪唑片有国产和进口之分，商品名分别为他巴唑和赛治。其中，他巴唑作为国家基本药物进行管控，价格低廉，是甲亢患者的首选。然而随着2012年出现的他巴唑全国范围的断货[4]，使得长期服用此药的甲亢患者面临突然换药的窘境，同时伴随换药可能带来的病情不稳定情况。另外，应用国产和进口甲巯咪唑片剂在治疗甲亢方面的疗效、安全性等问题日益突出。根据索引文献，仅有陈彩云等[5]、刘智勇[6]、朱乃武等[7]对不同厂产的甲巯咪唑片治疗效果进行短期的疗效评价分析，在评价时间上远低于常规的2～3年的疗程。美国、巴西等国家研究者也仅仅是对甲亢治疗进行Meta分析[8-11]。Markov模型以疾病对健康的影响程度为基础构建，因此适用于对慢性疾病的经济学评价[12]。本研究结合国内甲亢患者治疗情况，对使用国产和进口甲巯咪唑片治疗方案运用Markov模型进行成本-效果分析，旨在为治疗甲亢的临床选药提供经济学参考。

1 资料与方法

1.1 模型构建

建立2年循环的Markov模型，从中国甲亢患者实际治疗角度出发，并参考Vishnu等[8]和Nicolau等[9]研究中筛选患者的标准：18岁以上患者（未成年人、妊娠期妇女除外），无其他慢性疾病患者，敏感血清促甲状腺素（sTSH）<0.1 mU/L，初诊确诊为甲亢。对纳入研究的患者比较国产和进口甲巯咪唑片的治疗成本-效果。按《中国甲状腺疾病诊疗指南》[2]规定，本研究中将接受甲巯咪唑片治疗方案的患者作为药物治疗组，接受放射碘治疗的患者作为131I治疗组，接受手术治疗的患者作为手术治疗组，其中，药物治疗组分为国产（他巴唑）组和进口（赛治）组。接受药物治疗的患者会因发生不能耐受的不良反应[13-14]、病情复发和不能长期坚持治疗而接受131I治疗或手术治疗[9]。

1.2 治疗方案的转换概率

按照《中国甲状腺疾病诊治指南》[2]和《美国甲状腺协会甲亢诊疗指南》[15]对甲亢治疗手段的介绍，纳入研究的甲亢患者中，能够完成2年药物治疗方案的概率为0.50，由药物治疗转为131I治疗的概率为0.40，最后由于病情进展，不得不接受手术治疗的概率为0.10。

1.3 成本

在本研究中只纳入了直接医疗成本，包括甲亢诊断费用、治疗方案药物成本、应用药物所出现的不良反应，包括皮疹和粒细胞减少症，以及由此产生的检验、治疗和护理费用等。药品的单位成本信息以河北省物价部门定价为准，检验、手术及护理费用则根据国内三级医院的相关定价标准。Markov模型成本见表1；模型分组情况及药物治疗、131I治疗和手术治疗的初始费用见图1。

药物治疗方案：他巴唑组给予甲巯咪唑片（商品名：他巴唑，北京市燕京药业有限公司，5 mg×100片），劑量10 mg，每日3次，治疗4周，复查甲状腺功能三项和肝、肾功能，如各项指标正常，则转为小剂量5 mg，每天1次，疗程为2年。赛治组给予甲巯咪唑片（商品名：赛治，德国默克公司，10 mg×50片），治疗方案同他巴唑组。在治疗过程中，每3个月复查1次肝、肾功能和甲状腺功能三项。

合并用药：地塞米松可以抑制甲状腺激素分泌和外周组织T4转换为T3，2 mg，每6小时1次，可用于甲状腺危象的抢救。甲状腺激素可以增加肾上腺能受体的敏感性，β受体阻断剂普萘洛尔可从受体部位阻断儿茶酚胺的作用，减轻甲状腺毒症的症状，20～80 mg，每6～8小时1次，也可用于甲状腺危象。

1.4 效用值

本研究Markov模型中3个治疗组健康状态的效用值分别为药物治疗组0.700，131I治疗组0.850和手术治疗组0.900。他巴唑组与赛治组的效果用质量调整生命年（quality adjusted life year，QALY）来表示。计算增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER，ΔC/ΔE），通过ICER值来评价最后的成本效果性。本研究Markov模型循环分组如图1所示。

2 结果

本研究通过Tree Age Pro 2011建立Markov模型，并由该模型统计分析获得成本-效果决策结果，见图2，主要数据分析见表2。结果显示，2年循环时间内，能够接受药物治疗方案患者占11.17%，较原始接受药物治疗的患者率下降了38.83%；而接受131I治疗的患者率从最初的40.00%上升到了63.76%；手术治疗的患者率也较最初上升了15.05%，达25.05%。赛治组的治疗成本比他巴唑组提高了27.19元，而两组的QALY却相同。ICER显示，他巴唑组治疗为优势方案。Markov模型模拟2年患者分组治疗的健康状态概率变化情况见图3。

3 讨论

Markov模型针对疾病对健康的影响程度划分分组，并同时参考相应疾病的国内外诊疗指南来确定模型的循环时间[16]。赵子影等[17]和本研究相关研究成果[18]均按照此种方法划分。而对于甲亢，在其相关诊疗指南中并未明确该疾病的轻、中和重度指标，只限定了适用于3种治疗方案的不同人群，尤其特别说明当不能耐受药物治疗或药物治疗无效、复发或病情加重时，应选择131I或手术治疗。因此，本研究并未设定甲亢患者初诊分级概率，而是选择以治疗手段分组。根据国内外文献报道，包括欧美在内的大多数国家药物治疗方案都是一般患者的首选，以保持甲状腺功能的完整性。同时根据大样本研究报道，确定了3种治疗手段的转换概率，从而进行经济学评价。

ICER是一种能够更有效判断干预措施的成本效果的方式。ICER可以计算每增加一个单位的效果所增加的成本，用于说明新的方案导致成本增加时，其相应增加的效果是多少及是否值得，常用在两种药物治疗方案的成本效果比值相同或相近的情况下，对方案进行评估来确定最优的治疗方案[19]。本研究结果显示，他巴唑组与赛治组的QALY相同，均为1.24年，即ΔE为0，而他巴唑组的治疗成本明显低于赛治组，所以他巴唑组的治疗方案为优势方案。

从2012年底开始，治疗甲亢病的患者首选药他巴唑在全国范围内接连断货，“药荒”长达6个月之久。虽然作为国家基本药物，但该药品利润空间小，药企失去生产动力，至今难觅踪影。目前我国药品市场常见的同类药为进口的甲巯咪唑片——赛治。自2015年6月1日起，国家发改委等部门取消了绝大部分药品政府定价，药品实际交易价格主要由市场竞争形成。这就为作为国家基本药物的一些廉价用药提供了升值空间。然而药品作为一种特殊商品，虽放入到市场经济中，但仍需加强招标集采制度的管理。招标机构与医保机构有时会为了单纯降低价格和控制药费，使药物经济性较差的药品仅仅通过价格优势反而能占据市场。因此，在未来药品的定价制度中，必须依赖于药物经济学评价[20-21]。本研究首次尝试将做为国家基本药物且价格较为低廉的他巴唑与赛治一起进行药物经济学分析，同时将甲亢的3种治疗方案均进行了系统的分析评价。他巴唑在疗效和不良反应发生率方面与赛治无差异，因此价格低廉是其成为优势方案的主要因素。

综上所述，2年内甲亢患者他巴唑与赛治的治疗方案对比，二者QALY相同，但他巴唑组成本更低。他巴唑作为甲亢治疗用药更具有成本-效果性。他巴唑作为廉价国家基本药物的代表，它在药品价格改革中的走向除需生产企业自身努力外，更需要国家医保政策、招标制度结合市场经济的整体运作。本研究旨在为政府和老百姓提供直接的经济学数据，为药品的合理定价提供经济学评价支持。

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（收稿日期：2015-12-13 本文编辑：程 铭）