车有路　章显宝　肖伟

摘要：近年来随着卒中后抑郁的发病率与日俱增，有关卒中后抑郁的动物实验研究报道日益增多，相关文献层出不穷。笔者通过查阅相关文献，从卒中后抑郁的发病机制，动物模型的建立，针刺干预，中药以及西医药物治疗卒中后抑郁等几个方面概述近10年有关卒中后抑郁动物实验的研究进展，并提出研究中存在的问题。

关键词：卒中后抑郁；动物实验研究；综述

卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）是脑卒中后的最常见的并发症之一，是脑卒中患者最常见的心理障碍，其患病率可高达20%～60%。卒中后抑郁可严重损害脑卒中患者的认知功能，影响患者的预后情况，增加患者痴呆及自杀的风险，给患者的家庭及社会带来沉重的压力。现将近10年关于卒中后抑郁的动物实验研究进展综述如下。

1 卒中后抑郁的发病机制

PSD的发病机制复杂，涉及神经生物学、解剖学和社会学、心理学等诸多因素。在20世纪80年代，Robinson等就提出，脑内参与情感调节的5-HT能神经元和NE能胞体位于脑干，其轴突通过丘脑和基底节到达额叶皮质，脑卒中病变累及上述部位可影响5-HT能神经元和NE能神经元及其通路，导致两种递质水平降低而引起抑郁。Moller等利用正电子发射型计算机断层显像（PET）间接估计了5-HT受体活性，研究发现在急性卒中后5-HT神经递质出现代谢的异常，尤其在边缘系统和中缝核5-HT代谢的显著下降，可能与抑郁的发生相关。临床上使用5-轻色胺再摄取抑制剂可缓解PSD的症状，进一步支持PSD与单胺类神经递质下降有关的观点。Terroni等根据MRI研究结果显示病灶影响边缘-皮质-纹状体-苍白球-丘脑神经环，尤其是前额叶腹侧和背侧扣带回皮层、海马、杏仁核等易产生PSD，且以左侧为著，而这种情况未见于脑桥背部和小脑。说明前额叶背外侧皮质环路在情绪 的调节中起着重要作用，脑内该区域白质纤维连接的改变可能也会影响情绪调节过程。这与控制情感的神经环路主要分布在额颞叶、边缘系统和脑干腹部及其皮层下联系纤维的研究结果相一致。有学者认为，脑卒中"突如其来"的发生和其严重程度，使患者的工作和日常生活能力改变甚至丧失，导致患者心理应激障碍、心理平衡失调，由此对抑郁症的产生有一定的作用。

2 卒中后抑郁动物模型的建立

有关卒中后抑郁的动物模型的建立，近年来国内文献报道多为复合模型即在卒中基础上结合相应应激刺激构建PSD模型。裘涛等[1]采用双侧颈总动脉永久性结扎后予以行为限制制作PSD大鼠模型，观察大鼠自发性行为改变，海马区单胺类神经递质的变化。结果显示：模型组大鼠水平运动得分、垂直运动得分、清洁动作次数与假手术组比较显著下降（P<0.05；P<0.01），海马区5-HT、5-HTAA、DA、NE水平与假手术组比较下调（P<0.05）。结论：大鼠双侧颈总动脉永久性结扎结合行为限制，可为卒中后抑郁的实验及临床研究提供较为理想的动物模型。刘福友[2]等采用大脑中动脉线栓法制备局灶性脑缺血大鼠模型，在此基础上结合孤养、中度的不可预测应激处理（chronic unpredictable mild stress，CUMS）复合制备脑卒中后抑郁大鼠模型。運用糖水实验、敞箱实验、被动躲避实验评定脑卒中后抑郁大鼠的兴趣感变化、自发活动和探究行为等抑郁行为学改变。采用荧光分光度法测定大鼠脑内单胺类神经递质水平。得到的结果是：①脑卒中后抑郁组脑卒中后第7，14d的体质量显著低于正常对照组（P<0.05；P<0.01）；②脑卒中后抑郁组糖水消耗量显著低于正常对照组（P<0.01）；③脑卒中后抑郁大鼠敞箱活动低下，被动躲避缺陷；④脑卒中后抑郁组双侧额顶皮质及脑干的去甲肾上腺素、5-羟色胺显著降低。结论如下：在局灶性脑缺血大鼠模型的基础上复合孤养和应激处理可以制备出较理想的脑卒中后抑郁大鼠模型。范文涛[3]等选取SD成年大鼠，采用单侧颈总动脉不全结扎制备局灶性脑缺血模型，联合孤养和小剂量利血平皮下注射制备脑卒中后抑郁症模型。结果提示：脑卒中后抑郁症动物模型脑内单胺类神经递质含量降低；行为学表明活动减少，快感缺乏。充分模拟脑卒中后抑郁患者的核心症状，动物死亡率低，实验重复性好，操作性较强，是脑卒中后郁抑症的理想模型。李晶等[4]采用颈内动脉线栓再灌注法制备局灶性脑缺血大鼠模型，结合孤养和慢性不可预见的温和性应激方法制备PSD大鼠模型，以体重、蔗糖水试验、旷野试验，Morris水迷宫试验结果作为判定抑郁状态的指标。结果显示模型组和抑郁组大鼠体重明显低于对照组，蔗糖水饮用量、旷野试验水平和垂直运动与对照组相比明显减少，有显著差异（P<0.01），模型组和抑郁组相比没有显著差别。结论是用颈内动脉线栓再灌注法制备局灶性脑缺血大鼠模型，结合孤养和慢性不可预见的温和性应激方法制备的PSD模型大鼠同时具备了脑缺血和抑郁的特点，经抗抑郁药物治疗后症状明显改善，说明PSD模型制备成功。

3 针刺干预PSD大鼠的实验研究

卒中后抑郁患者不仅有精神障碍症状而且还存在肢体的活动障碍，采用体针治疗卒中后抑郁可以显著促进患者肢体的恢复，平衡患者脏腑的阴阳，调节患者气血的虚实。龚燕等[13]采用单侧颈总动脉不全结扎联合孤养和小剂量利血平皮下注射制备复合型PSD大鼠模型。观察各组大鼠的行为学变化；利用荧光分光光度法测定各组大鼠大脑海马区NE和5-HT含量。结果显示，与正常组相比，模型组大鼠糖水消耗量和脑内NE、DA含量均明显下降。电针能使PSD大鼠糖水消耗量和脑神经递质NE、DA含量明显增加。得到的结论是：电针治疗PSD大鼠的机制可能与提高其海马区5-HT和NE含量有关。孙培养等[14]选择通督调神针法干预卒中后抑郁大鼠。结果：造模完成时，模型组和针刺组蔗糖水饮用量、水平及垂直运动得分、血浆中单胺类神经递质的含量均较正常组降低，Zea Langa神经行为学评分提高，差异均具有统计学意义（P<0.01，P<0.05）；治疗4w时，与正常组和针刺组比较，模型组大鼠蔗糖水饮用量、水平及垂直运动得分、血浆中单胺类神经递质的含量均降低，Zea Langa神经行为学评分提高，差异均具有统计学意义（P<0.05，P<0.01），而正常组与针刺组比较无统计学差异（P>0.05）。得到的结论如下：通督调神针法可以改善PSD模型大鼠的行为，提高其血浆单胺类神经递质含量，提示通督调神针法治疗PSD机制可能是通过调节血浆单胺类神经递质含量。刘丹等采用免疫组化法检干预卒中后抑郁大鼠的研究进展测大鼠5-HT1AR及BDNF含量的变化，观察从痰论治针刺选穴对预处理组治疗组的干涉作用。结果显示：针刺治疗组及针刺预防组5-HT1AR与正常组接近，但明显低于模型组。针刺治疗组及针刺预防组BDNF在额叶皮质的表达则显著升高，卒中组大鼠BDNF表达低于针刺治疗组，但仍显著高于模型组。得到的结论是：模型组大鼠的5-HT1AR表达增加而BDNF的表达降低。从痰论治选穴，可以通过降低5-HT1AR的表达，增强BDNF的表达功能，对卒中后抑郁起到治疗和治疗作用。

4 中医药物干预PSD大鼠的实验研究

中医认为卒中后抑郁属于"中风"与"郁证"范畴，由于受到躯体病残的困扰，最终情绪抑郁。裘涛等[1]采用双侧颈总动脉永久性结扎后予以行为限制制作PSD大鼠模型，随机分为模型组、涤痰开窍解郁组、氟西汀组，并设假手术组，采用RP-HPLC-荧光检测法测定大鼠海马区单胺类神经递质的变化，并观察大鼠自发性行为改变。结果发现模型组大鼠行为能力下降（P<0.01or0.05），海马区5-HT，5-HIAA，DA，NE水平下调（P<0.05）。盐酸氟西汀、涤痰开窍解郁汤治疗后糖水试验均较模型组有改善，脑内单胺类神经递质水平提高（P<0.05）。因此，涤痰开窍解郁汤可以改善卒中后抑郁大鼠的行为及脑内单胺类神经递质水平。沈晓明等对成年雄性SD大鼠采用双侧颈总动脉永久性结扎后予以行为限制的方法制备PSD大鼠模型，将造模成功的雄性SD大鼠随机分为模型组、假手术组、氟西汀组以及舒郁颗粒高、中、低剂量组共6组，分别给予蒸馏水、氟西汀溶液及舒郁颗粒高、中、低（2.4，1.2，0.6g·kg-1）剂量i·g，22d后观察大鼠自发性行为改变、海马区单胺类神经递质及TNF-α，IL 1β含量的变化。通过检测大鼠行为学变化，舒郁颗粒高、中、低剂量组与氟西汀组各项指标无明显差异，与模型组比较差异有统计学意义（P<0.05），检测大鼠脑组织海马区单胺类神经递质及炎症因子的含量，与模型组比较，舒郁颗粒高、中、低剂量组NE、DA、5-HT水平上升有显著性差异（P<0.05），TNF-α及IL 1β含量均显著下降（P<0.05），而与假手术组无明显差异；与氟西汀组各项指标无明显差异。可知舒郁颗粒可明显改善卒中后抑郁大鼠的行为，提高卒中后抑郁大鼠模型海马单胺类神经递质水平，降低炎症细胞因子含量水平。樊蔚虹等选用健康雄性SD大鼠100只，随机分为三组，即柴胡疏肝散治疗组、PSD模型组和正常组。除正常组外，其余两组首先线栓法制备MCAO模型，并按longa评分标准进行评分，手术1w后开始复合制备PSD大鼠模型，同时柴胡疏肝散组（7.875g·kg-1·d-1），i·g，21d，模型组蒸馏水i·g。免疫组化法检测大鼠海马组织Bcl-2，Bax蛋白表达。结果显示与正常组比较，模型组Bax蛋白阳性表达升高，Bcl-2蛋白表达下降（P<0.01）；柴胡疏肝散组与模型组比较，则明显下调Bax蛋白表达（P<0.01），上调Bcl-2蛋白表达（P<0.01）。结论：柴胡疏肝散可通过下调Bax、上调Bcl-2蛋白的表达而抑制神经细胞凋亡，从而发挥对PSD的治疗作用。

5 西医药物干预PSD大鼠的实验研究

PSD的西医药物治疗包括原发病、并发症和抑郁症的治疗。患者因需同时服用治疗脑卒中、高血压或其他并发症的药物，故在选择药物时，应选择相互作用小的药物，所以新型抗抑郁剂有一定优势，更适于神经系统疾病所致继发性抑郁的治疗。赵立波等采用CUMS结合孤养建立抑郁模型，MCAO术建立卒中模型PSD模型组和氟西汀组大鼠先建立卒中模型后建立抑郁模型，腹腔注射相应药物进行干预，连续给药21d后，用酶联免疫法和免疫组化SABC法检测给药后各组大鼠脑组织中5-HT，NE，NGF的表达。结果显示与假手术组比较，抑郁模型组和PSD模型组大鼠脑组织中5-HT，NE，NGF表达均明显降低（P<0.01）；与抑郁模型组和PSD模型组比较，氟西汀组大鼠脑组织中5-HT，NE，NGF表达均明显升高（P<0.01），且氟西汀组与假手术组比较无显著性差异（P>0.05）。可知氟西汀能显著提高PSD模型大鼠脑组织中5-HT，NE，NGF水平。用Morris水迷宫试验评价大鼠空间学习与记忆功能，用免疫组织化学方法分析海马CA3区BDNF的表达。结果显示：与对照组比较，模型组大鼠学习能力显著下降（P<0.05）；而且BDNF阳性细胞数也较对照组下降，差异具有统计学意义（P<0.05），PSD大鼠经文拉法辛5，10及20mg·kg-1·d-1治疗后，认知功能和BDNF表达均显著提高。得到的结论如下：文拉法辛能改善卒中后抑郁大鼠学习记忆障碍；这可能与增加海马脑源性神经营养因子有关。

6 研究存在的问题及展望

综上所述，国内外学者在论述PSD发病的因素时各有侧重，具体的发病机制尚未明确。现在多数学者认为其发病是由多种原因通过多种机制所致，与心身疾病的生物-心理-社会医学模式相一致，可能是神经生物学因素和社会心理因素共同作用的结果。

目前，关于PSD的研究大多建立在动物实验的基础上，制备的动物模型主要以缺血性卒中为主，但卒中的发病类型包括出血性卒中和缺血性卒中，关于出血性卒中后抑郁动物模型的制备相对较少，这方面的研究信息相对缺失。并且，一般情况下卒中后抑郁患者多合并高血压病、血脂异常等基础病，而这些在动物模型身上无法一一体现；同时，在动物实验造模、治疗、取材的过程中，都有可能出现一些轻微的误差，如取材的不完整性等。这些都有可能导致实验结果存在一定的误差，以至于影响實验的准确性。

其次，关于卒中后抑郁治疗方法颇多，有针灸、中医药物、西医药物等。脑卒中后抑郁属于"中风"与"郁证"范畴，运用中医药物治疗时，应综合分析患者实际病情，并概括患者分型，从而辩证论治。针灸疗法治疗卒中后抑郁一方面可以帮助患者残肢的功能恢复，间接有利于患者抑郁状态的改变，另一方面疏肝行气、调和阴阳，又起到直接改善患者情绪的作用。西医药物治疗PSD的治疗原则是早期、单一药物、综合、个体化、长期系统用药。目前运用较为广泛的是：三环类抗抑郁药、5-HT再摄取抑制剂、NE再摄取抑制剂等，但西医药物的使用存在一定的副作用。

因此，寻求PSD的发病机制以及制备理想的PSD模型，寻找治疗PSD有效的方法是目前亟待解决的问题，相信随着分子生物学、神经生物学等基础学科的发展和西医学技术的不断介入，卒中后抑郁的发病机制研究正从多层次、多角度不断深入。假以时日，肯定能提出卒中后抑郁的最佳治疗方案。

参考文献：

[1]裘涛，陈眉，代建峰，等.脑卒中后抑郁症动物模型的建立与评价[J].中国行为医学科学，2006，15（1）：12-13.

[2]刘福友，杨石，陈卫垠，等.脑卒中后抑郁大鼠模型的建立[J].中国临床康复，2006，10（42）：91-94.

[3]范文涛，王倩.脑卒中后抑郁症动物模型的建立[J].长春中医药大学学报，2007，23（1）：15-17.

[4]李晶，马涤辉，沙莹，等.PSD大鼠模型的建立及米氮平对其行为学的影响[A].中华医学会神经病学分会.第十一届全国神经病学学术会议论文汇编[C].中华医学会神经病学分会：2008：2.

编辑/蔡睿琳