李维宏，刘西茹，胡晓霖（.重庆医科大学附属第一医院生殖健康与不孕症专科，重庆40006；.中国药房杂志社，重庆40004）

维生素E治疗不明原因男性不育的有效性meta分析

李维宏1，刘西茹1，胡晓霖2（1.重庆医科大学附属第一医院生殖健康与不孕症专科，重庆400016；2.中国药房杂志社，重庆400042）

目的评价维生素E治疗不明原因男性不育的有效性。方法检索Pubmed、Embase、中国生物医学文献数据库（CBM），检索时间为1995年1月至2015年8月。纳入关于维生素E治疗不明原因男性不育的所有随机对照试验，质量评价后采用RevMan 5.3软件进行meta分析。结果共纳入6个随机对照试验共408例患者，维生素E治疗能改善不明原因男性不育患者的妊娠率［P＜0.05，相对危险度（OR）=3.55，95%可信区间（95%CI）1.80～6.98］、精子活力（P＞0.05，OR=1.36，95%CI0.30～6.15）和精子浓度（P＞0.05，OR=2.04，95%CI0.41～10.11）。结论维生素E治疗可以提高不明原因男性不育的妊娠率，对精子活力、浓度无明显影响，但上述结论尚需大样本的随机对照试验进一步验证。

维生素E；不育，男（雄）性；Meta分析；精子；妊娠结局

不明原因男性不育是一类非常复杂的疾病，占男性不育的50%左右［1］，临床可表现为少、弱、畸形精子症等，因病因不明，临床主要是经验性治疗［2］，包括抗氧化治疗，促性腺激素、雄激素、卡尼汀治疗等，缺乏统一规范的治疗方案。维生素E是最常见的脂溶性抗氧化物，因价格便宜、易获得，目前在生殖领域广泛应用，调查显示大多是基于临床经验，以期提高妊娠率，但缺乏足够的证据支持。近年来，维生素E对于男性不育的治疗效果存有争议，一些研究提出维生素E对于男性不育治疗无效。本研究旨在利用meta分析方法对维生素E治疗不明原因男性不育的临床疗效和安全性进行系统评价，探讨其在临床应用的必要性。

1　资料与方法

1.1资料

1.1.1资料来源按Cochrane协作网的要求制订检索策略，检索Pubmed、Embase、中国生物医学文献数据库（CBM）公开发表的全部文献。检索词包括：特发性不育、不明原因不育、体外受精（IVF）、单细胞卵泡浆精子注射（ICSI）、人工授精（IUI）、vitamin E、男性、随机对照试验（RCT）、临床对照试验（CCT）。检索时间为1995年1月至2015年8月。对检索到的文献的参考文献采用人工检索。

1.1.2纳入及排除标准纳入标准：（1）试验采用随机对照设计方案，不论是否采用盲法，不受发表语种限制；（2）研究对象为不明原因男性不育接受维生素E治疗的患者，不受种族和年龄限制；（3）试验组以维生素E为主要的干预治疗措施；（4）组间均衡性较好，具有可比性。排除标准：（1）随机方法不符合随机对照试验的文献；（2）非治疗性临床实验，细胞组织研究，动物实验。

1.2方法

1.2.1文献评价方法和资料提取所选文献由2位研究者根据Cochrane系统评价员手册推荐方法分别对纳入文献进行资料提取和偏倚风险评估，当二者意见不一致时，则通过讨论由第3位研究者进行裁定解决。针对每一项研究，偏倚风险评估包括：随机序列的产生、有无分配隐藏及方法、盲法、有无中途退出或失访患者、有无意向性处理分析、其他偏倚来源等。

1.2.2疗效判断指标妊娠率，精子参数（精子活力，精子浓度）。

1.3统计学处理采用Revman 5.3软件对数据进行处理，二分类变量采用相对危险度（OR）和95%可信区间（95%CI）表示。当纳入文献异质性检验结果为I2≤50%、P＞0.05时，采用固定效应模型作meta分析。当纳入文献异质性检验结果为I2＞50%、P≤0.05时，分析异质性原因，并用亚组分析和敏感性分析处理，对无法消除异质性的文献采用随机效应模型合并分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1检索结果、纳入研究基本特点

2.1.1检索结果初步检索Pubmed获得80篇相关文献，Embase获得86篇，CBM获得4篇。经过甄别，剔除交叉和重复发表的文献，获得19篇CCT，分析研究方法，根据纳入及排除标准，最后获得符合纳入标准的随机对照试验文献共6篇。文献检索流程见图1。

图1　文献检索流程图

2.1.2纳入研究基本特征共计评价408例受试者。纳入的6篇文献中，有5篇为国外报道，1篇为国内报道，患者的纳入标准、治疗结局均有清楚的描述，其中文献［3］研究采用随机数字分组，文献［4］研究描述了分配隐藏方法，文献［3，5］研究描述双盲方法，文献［3，6］研究试验过程中有患者退出情况，均无意向性分析研究，其中文献［6］研究实验组与对照组共有6例患者退出研究，未说明原因，其是偏倚高风险的主要来源。所有研究数据均非来自辅助生殖技术。每一项研究两组患者年龄、不育年限、不育原因比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。纳入研究的基本特征和偏倚风险总结见表1、图2。

2.2meta分析结果

2.2.1妊娠率有3项研究［4，6-7］共253例患者，其中有46例患者妊娠，维生素E治疗组137例中妊娠37例。通过异质性检测Chi2=1.57，P=0.46，df=2，I2=0%，研究采用固定效应模式，合并结果显示，维生素E治疗组与安慰剂组比较，差异有统计学意义（P=0.000 2，OR=3.55，95%CI1.80～6.98），见图3。

表1　纳入研究的基本特征

图2　纳入研究偏倚风险总结

图3　维生素E对不明原因男性不育治疗后妊娠率的meta分析

2.2.2精子活力及浓度有4项研究［3，6-8］共220例患者，其中有130例患者精子活力改善，维生素E治疗组120例中精子活力改善81例。异质性检测Chi2=142.52，P＜0.000 1，df=3，I2=98%，研究采用随机效应模式，合并结果显示，维生素E治疗组与安慰剂组间精子活力改善情况比较，差异无统计学意义（P=0.69，OR=1.36，95%CI 0.30～6.15），见图4。有3项研究［5-6，8］共188例患者，其中有125例患者精子浓度改善，维生素E治疗组95例中精子浓度改善74例。异质性检测Chi2=120.15，P＜0.000 1，df=2，I2=98%，研究采用随机效应模式，合并结果显示，维生素E治疗组与安慰剂组间精子浓度改善情况比较，差异无统计学意义（P=0.38，OR=2.04，95%CI0.41～10.11），见图5。

图4　维生素E对不明原因男性不育治疗后精子活力改善的meta分析

图5　维生素E对不明原因男性不育治疗后精子浓度改善的meta分析

2.3敏感性分析维生素E治疗对精子活力、浓度影响的meta分析中，分别逐一排除其中某研究并重新进行meta分析后的结果与未排除前比较，统计结果无明显改变，说明维生素E治疗不明原因男性不育的meta分析结果较可靠。

3　讨　论

研究发现活性氧（ROS）在精子获能、精卵融合等多种生理过程中扮演重要角色［9］，但是，过量的ROS可引发男性生殖系统的病理损伤，与不明原因男性不育密切相关［10-11］。抗氧化治疗是男性不育治疗中的一个重要组成部分，维生素E是最常见的抗氧化药物，可以消除过量ROS的破坏作用，预防细胞受损，被认为可以提高男性不育患者的受孕机会，在全世界多个生殖中心广泛使用［12］。维生素E可否改善妊娠结局、改善精子质量和功能，目前尚无定论。

维生素E治疗是基于其可以增加体内维生素E浓度，降低精子ROS水平，保护精子质量和功能，但有研究报道，口服维生素E后，血浆和精液中维生素E的浓度显著提高，然而与所用药物剂量不成比例，精液中维生素E的浓度远未达到体外条件下可以保护精子的有效浓度［13］，此外，1999年有研究报道指出，维生素E体外可以降低精子ROS水平，但不能改善精子活力［14］，提示维生素E治疗可能没有必要。

本研究系统评价了维生素E治疗对不明原因男性不育的妊娠结局、精子参数的影响，发现维生素E治疗可以明显提高不育患者的妊娠率，但对精子活力和浓度无明显影响。纳入的研究中仅有1项研究［5］报道了维生素E治疗后，精子DNA碎片比例较对照组明显降低，因研究数据少，未进行妊娠率meta分析。精子DNA完整性是准确传递遗传信息的基础，研究表明，精子DNA完整性是优于常规精液分析的独立参数，与试管婴儿结局有很高的相关性［15］，ROS对精子的损害增加DNA碎片的产生。因此，作者推测维生素E治疗可能通过降低精子DNA碎片比例，增加DNA完整性，改善精子功能，提高不明原因男性不育的妊娠率。

尽管本研究参照Cochrane系统评价员手册设计和实施，但仍存在以下局限性：（1）纳入文献少，仅6篇，分析的患者数目及临床指标少。因此，尚需要更多大样本的RCT来进一步评估维生素E对不明原因男性不育治疗的各项指标。（2）纳入的文献仅有2篇采用双盲法，1篇文献介绍了随机方法，1篇文献介绍了分配隐藏。（3）本研究纳入文献数目少，对发表偏倚的评价有一定的局限性。（4）由于文献少，患者临床特征差异，不能进行有效的亚组分析。考虑到全球范围内大量长期地使用维生素E造成高昂的费用及潜在的不良反应，需要设计高质量的大样本RCT来进一步明确维生素E治疗对不明原因男性不育的作用。

［1］Yumura Y，Iwasaki A，Saito K，etal.Effectof reactive oxygen species in semen on the pregnancy of infertile couples［J］.Int JUrol，2009，16（2）：202-207.

［2］Kumar R，Gautam G，Gupta NP，et al.Drug therapy for idiopathicmale infertility：rationale versus evidence［J］.JUrol，2006，176（4 Pt 1）：1307-1312.

［3］Rolf C，Cooper TG，Yeung CH，et al.Antioxidant treatment of patients with asthenozoospermia or moderate oligoasthenozoospermia with highdosevitamin C and vitamin E：a andomized，placebo-controlled，doubleblind study［J］.Hum Reprod，1999，14（4）：1028-1033.

［4］Ghanem H，Shaeer O，El-Segini A.Combination clomiphene citrate and antioxidant therapy for idiopathicmale infertility：a randomized controlled trial［J］.FertilSteril，2010，93（7）：2232-2235.

［5］Greco E，IacobelliM，Rienzi L，etal.Reduction of the incidenceofsperm DNA fragmentation by oral antioxidant treatment［J］.JAndrol，2005，26 （3）：349-353.

［6］陈向峰，李铮，平萍，等.天然维生素E辅助治疗特发性少弱精子症多中心前瞻性随机对照研究（附106例报告）［J］.中华男科学杂志，2012，18（5）：428-431.

［7］Suleiman SA，AliME，ZakiZM，etal.Lipid peroxidation and human sperm motility：protective role of vitamin E［J］.JAndrol，1996，17（5）：530-537.

［8］ElSheikh MG，Hosny MB，Elshenoufy A，etal.Combination of vitamin E and clomiphene citrate in treating patientswith idiopathic oligoasthenozoospermia：aprospective，randomized trial［J］.Andrology，2015，3（5）：864-867.

［9］Sheweita SA，Tilmisany AM，Al-SawafH.Mechanismsofmale infertility：roleofantioxidants［J］.CurrDrugMetab，2005，6（5）：495-501.

［10］Taylor CT.Antioxidants and reactive oxygen speciesin human fertility［J］.Environ ToxicolPharmacol，2001，10（4）：189-198.

［11］Elterman L.New insights into themedicalmanagementof idiopathicmale infertility—whatworks，whatdoesnotand does itmatter［J］.JUrol，2012，188（2）：355-357.

［12］Keskes-Ammar L，Feki-Chakroun N，Rebai T，etal.Sperm oxidative stress and the effect of an oral vitamin E and selenium supplement on semen quality in infertilemen［J］.Arch Androl，2003，49（2）：83-94.

［13］Bolle P，EvandriMG，Saso L.The controversial efficacy of vitamin E for humanmale infertility［J］.Contraception，2002，65（4）：313-315.

［14］Donnelly ET，McClure N，Lewis SE.Antioxidant supplementation in vitro does not improve human sperm motility［J］.Fertil Steril，1999，72（3）：484-495.

［15］VirroMR，Larson-Cook KL，Evenson DP，etal.Sperm chromatin structure assay（SCSA）parametersare related to fertilization，blastocystdevelopment，andongoing pregnancy in in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection cycles［J］.Fertil Steril，2004，81（5）：1289-1295.

Meta-analysison vitam in E for treating unexp lainedmale infertility

LiWeihong1，Liu Xiru1，Hu Xiaolin2（1.Departmentof Reproductive Health and Infertility，FirstAffiliated Hospitalof Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；2.China Pharmacy Publishing House，Chongqing 400042，China）

ObjectiveTo evaluate the effectivenessof vitamin E for treating unexplainedmale infertility.Methods Pubmed，Embaseand Chinesebiomedicine（CBM）were retrieved from January 1995 to August2015.All the randomized controlled trials（RCT）on vitamin E for treating unexplainedmale infertility were included.After the quality evaluation，themeta analysis was performed by using the Revman 5.3 software.Results6 RCTwere included，involving 408 patients，the pregnancy ratewas improved by the vitamin E therapy［P＜0.05，relative risk（OR）=3.55，95%CI 1.80-6.98］，semenmotility improvement（P＞0.05，OR=1.36，95%CI0.30-6.15）and the semen concentration improvement（P＞0.05，OR=2.04，95%CI0.41-10.11）.ConclusionVitamin Emight improve the pregnancy rate in unexplainedmale infertility and has no influence on sperm motility and concentration.But this conclusion stillneeds large-sample RCT for furtherverification.

Vitamin E；Infertility，male；Meta-analysis；Spermatozoa；Pregnancy outcome

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.02.007

A

1009-5519（2016）02-0178-03

李维宏（1977-），博士研究生，主治医师，主要从事妇产科辅助生殖及基础研究工作。

2015-09-23）