成秋生　曾涛　张赛　李泽　潘小平



·病例报告·

晚发型家族性淀粉样周围神经病1例报告并文献复习

成秋生*曾涛*张赛*李泽*潘小平*

甲状腺素转运蛋白家族性淀粉样变周围神经病晚发型

家族性淀粉样变周围神经病(familial amyloid polyneuropathy，FAP)是一种常染色体显性遗传病，好发于25～35岁，主要损害感觉、运动和自主神经，常伴有内脏损害。临床表现缺乏特异性，发病率极低，且晚发型者非常罕见，容易被临床医生忽视和误诊。本文报告1 例晚发型家族性淀粉样变周围神经病并复习相关文献，对其临床及病理特征进行探讨，以期提高对该病的重视，避免误诊误治。

1　临床资料

1.1发病情况患者男性，67岁。因“四肢麻木、疼痛、无力5年余”于2014年6月30日入院。5年前患者出现足底及双手掌麻木、疼痛、蚁走感，到当地医院就诊，给予改善循环、营养神经类药物治疗后症状有所改善。此后四肢麻木感逐渐向近端发展，并出现四肢无力，症状逐渐加重，近两年来步行困难，出现四肢肌肉萎缩，一年前已完全卧床不起,伴有咳嗽、咳痰，间有心悸、气促、全身乏力、食欲差。偶有腹痛、腹泻和头晕，3个月前右足拇趾溃疡。起病以来，体重下降约15 kg。曾两次到海南当地住院，诊断为“慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、慢性支气管炎、脑梗塞、轻度贫血、营养不良、冠心病、 心功能2级”，给予皮质激素、丙种球蛋白冲击，甲钴胺、神经生长因子、维生素类药物治疗无明显疗效。为进一步诊治来我院就诊。既往有慢性支气管炎病史，脑梗死病史2年，冠心病、无症状性心肌缺血、1度房室传导阻滞，Q-T间期延长病史1年，右足拇趾坏疽切除术后3个月。否认高血压、糖尿病、肾病等病史。个人史与家族史无特殊。

图1　神经纤维间及血管壁间大量红色淀粉样物质沉积(箭头所示)A：HE染色，200×；B：刚果红染色，400×； C：甲苯胺蓝染色，400×；D：电镜观察有髓鞘神经纤维减少，未见细胞增殖及炎症反应。

1.2体格检查体温36.3℃，脉博68次/min，呼吸19次/min，卧位血压94/50 mm Hg，立位血压65/40 mm Hg。发育正常，中度营养不良，心脏未见异常。双肺呼吸音减弱，腹部(-)，右足拇指缺失。构音欠清晰，定向力、记忆力、计算力正常，无幻觉及妄想。双侧瞳孔对光反射及咽反射迟钝。全身对称性肌萎缩，四肢更明显。四肢近端肌力4级，远端肌力2级，肌张力减低，双肩以下上肢及T4以下躯干及双下肢痛觉、触觉、音叉振动觉、关节位置觉及复合感觉均消失，四肢腱反射消失，腹壁反射及提睾反射消失。其他检查正常。

1.3辅助检查血常规Hb 92 g/L，血沉33 mm/h(0～15)，血清白蛋白27.6 g/L(34～54)。r-GT105 U/L(5～50)，IgE711.4 ng/mL(0～240)；游离T33.01 pmol/L(3.5～6.5)，尿KAP轻链41.4 mg/L(0～7.1),尿LAM轻链11.7 mg/L(0～3.9)，尿免疫球蛋白IgG107 mg/L(<8)，尿α1微球蛋白8.36 mg/dL(<1.25)。尿本周氏蛋白(-)。心肌三项、凝血四项、甲免三项、血管炎四项、自身抗体均正常。脑脊液常规，生化正常。血液流式细胞仪检测、血清免疫固定电泳、尿蛋白电泳未发现异常。骨髓穿刺涂片、血液细胞涂片正常。EKG提示1度房室传导阻滞， V1～V3导联ST段抬高，呈QS型。胃镜示慢性浅表性胃炎，肠镜未见异常。头颅MR：双侧额顶叶放射冠区及半卵圆中心少量腔隙性缺血灶。颈椎、胸椎MR正常。胸部、腹部CT未发现特殊。神经电生理检查提示多发性周围神经损害，以脱髓鞘为主伴轴索损害。BAEP、 VEP、 P300提示结果异常。全身PET-CT扫描未发现肿瘤占位。右腓肠神经活检光镜与电镜(见图1)。基因检测(见图2)。患者及其儿子经检测均发现TTR基因c.148G>A(V50M)。但患者儿子并无任何临床症状。其女儿及孙辈拒绝作相关基因检查。

1.4诊断晚发型家族性淀粉样变周围神经病。

2　讨论

FAP属于常染色体显性遗传病，多数是甲状腺素转运蛋白(transthyretin, TR)基因点突变[1]， TTR基因位于18号染色体长臂(18q11.2-12.1), Val30Met是最常见的突变形式,引起第30位缬氨酸被甲硫氨酸取代。目前报道TTR基因有130多种不同的突变位点[2]。其病理改变主要是周围神经及营养血管淀粉样蛋白沉积，心脏、肾脏也常受累。全身其它脏器小血管周围也有淀粉样物质沉积,可能是产生其他器官病变的原因。最近研究[3]发现ATTR Val30Met突变患者血液中存在淀粉样蛋白沉积物，经抗TTR抗体反应后，血清TTR蛋白检测阳性率大大提高，可能为早期诊断提供帮助。

图2　TTR基因测序图发现C．148G> A突变(箭头所示)。A患者(先证者)B：患者儿子TTR基因携带者。

根据临床表现的不同及累及不同的人群、不同的基因突变位点大致分为四型。以1型最多见，表现为自主神经细纤维病变，多在25～35岁间发病，平均存活10年左右。进展缓慢，首发症状是双下肢对称性感觉异常，肢体疼痛麻木，呈刺痛或闪电样疼痛，而肌无力症状相对较轻；晚期行走困难，足部溃疡，肌萎缩。植物神经功能障碍症状突出。中枢神经损害表现为精神行为异常，共济失调及锥体束征。还可累及心脏、肾脏、肝及胃肠道与视听神经。本病诊断依据是根据 20～50岁逐渐起病，有阳性家族史，以下肢为主的感觉障碍及疼痛，周围性瘫痪，伴有明显的自主神经功能障碍以及其它脏器功能障碍，神经电生理检查呈神经源性损害，神经活检发现周围神经内膜及束膜以及营养血管壁有淀粉样物质沉积，结合免疫组化、质谱分析和基因分析可确定诊断。

本例男性患者，缓慢起病，进行性加重，有肢体的深、浅感觉缺失，以及心血管与胃肠自主神经功能损害，神经传导及肌电图显示多发性周围神经损害，结合腓肠神经病理显示淀粉样物质沉积，基因分析提示甲状腺素转运蛋白基因突变，确诊为淀粉样变多发性周围神经病。基因分析发现C.148G→A突变，也是常见的突变位点[4]，主要表现在自主神经、周围神经、眼晴和脑膜受累，地域分布集中在葡萄牙、瑞典、日本和美国，国内未见有相似点突变报道。由于其子有相同的基因突变，故诊断为家族性淀粉样变多发性神经病。根据既往病史推测该患者除多发性周围神经损害外，还存在中枢神经血管病变、视听神经传导障碍、心脏传导障碍、心肌缺血、肾功能受损的证据，可能与淀粉样物质在各个组织器官及血管周围沉积有关。本例患者体格检查发现有T4以下的的感觉障碍平面，病变可能累及到中枢神经，或与供应脊髓血管壁的淀粉样物质沉积有关。该患者60岁后才出现临床症状，属晚发型。其子有相同的基因突变，尚未发病，故增加了诊断的难度，以至于长期误诊。Dohrn等[5]分析德国一组来自14个家系的15个患者，其中13个属于晚发型，平均年龄65.5岁，所有晚发型患者临床症状与病理与早发型无明显差异，但有18%患者神经活检未发现有淀粉样物质沉积。Nakazato 曾报道一组107例FAPⅠ型患者，64例TTR基因携带者，发病年龄20～71岁，平均40岁，其中25%的病例为晚发型 ，20%基因携带者年龄超过50岁，最大年龄为94岁女性，推测除遗传因素外，环境因素可能对发病也起一定作用。

本病应与慢性格林一巴利综合征及其他周围神经病相鉴别。该患者就曾长期被误诊为慢性格林巴利综合征，因此遇到类似慢性格林一巴利综合征患者，临床治疗无效要考虑有本病可能，并及时作相关的病理和基因分析，以免误诊或漏诊。TTR淀粉样物质主要在肝脏合成，因此早发患者可行肝移植，可存活10～15年[6]。最近研究发现氯苯唑酸[7]应用于FAP的早期阶段，有一定疗效。来自日本的临床试验[8]表明，双氟尼酸对晚发型患者的植物神经功能障碍有一定疗效。

[1]BARREIROS AP, GALLE PR, OTTO G， et al. Familial amyloid polyneuropathy[J].Dig Dis， 2013，31(1):170-174.

[2]MITSUHARU UEDA AND YUKIO ANDO . Recent advances in transthyretin amyloidosis therapy[J].Transl Neurodegener， 2014, 3: 19.

[3]KOIKE H, SOBUE G, Familial amyloid polyneuropathy: clinicopathological aspects[J].Brain Nerve， 2014， 66(7): 749-762.

[4]PLANTé-BORDENEUVE V, SAID G. Familial amyloid polyneuropathy[J]. Lancet Neurol， 2011，10:1086-1097.

[5]Dohrn MF, Röcken C, De Bleecker JL, et al.Diagnostic hallmarks and pitfalls in late-onset progressive transthyretin-related amyloid-neuropathy[J]. J Neurol， 2013， 260(12):3093-3108.

[6]YAMASHITA T, ANDO Y, OKAMOTO S, et al.Long-term survival after liver transplantation in patients with familial amyloid polyneuropathy[J]. Neurology， 2012，78: 637-643

[7]OHYA Y, OKAMOTO S, TASAKI M, et al.Manifestations of transthyretin-related familial amyloidotic polyneuropathy: long-term follow-up of Japanese patients after liver transplantation[J]. Surg Today， 2011， 41: 1211-1218.

[8]COELHO T, MAIA LF, MARTINS DA SILVA A, et al.Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: a randomized, controlled trial[J]. Neurology， 2012， 79: 785-792.

(责任编辑：李立)

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.06.015

*广州市第一人民医院脑系内科(广州510180)

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2015-08-03)

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