天智颗粒联合多奈哌齐治疗血管性痴呆肝阳上亢证的疗效观察

2016-09-12李亚军张书宁黄为刘妮曹仕健陈永华江婷战张波

神经损伤与功能重建 2016年1期

李亚军，张书宁，黄为，刘妮，曹仕健，陈永华，江婷战，张波

·临床研究·

李亚军1，张书宁2，黄为1，刘妮1，曹仕健1，陈永华1，江婷战1，张波1

目的：观察天智颗粒联合多奈哌齐对血管性痴呆（VaD）肝阳上亢证患者的疗效。方法：血管性痴呆患者90例随机分为联合组、对照A组和对照B组各30例，对照A组予多奈哌齐口服，对照B组予天智颗粒口服，联合组予天智颗粒和多奈哌齐口服，均连续治疗12周，并同时给予相同的对症治疗。治疗前后均进行简易精神状态量表（MMSE）评定及中医证候疗效评分。结果：治疗12周后，联合组的总有效率高于对照A组（χ2=－2.441，P=0.044）、对照B组（χ2=－2.441，P=0.008）；治疗后，联合组MMSE评分较治疗前有明显改善（P<0.05），分别与对照A、B两组治疗后比较有明显改善（P<0.05）；无明显不良反应。结论：天智颗粒联合多奈哌齐治疗VaD肝阳上亢证疗效显著，安全可靠。

天智颗粒；多奈哌齐；联合治疗；血管性痴呆；肝阳上亢证

血管性痴呆（vascular dementia，VaD）指由出血或缺血性的脑实质损害导致的认知功能障碍，65岁以上人群中痴呆的患病率大约为5%，VaD占20%，是老年痴呆中的主要类型之一。一般认为脑卒中涉及额颞叶和边缘系统，或损害大量的脑实质，导致记忆障碍、计算力、语言和执行功能等高级认知能力的中重度受损。随着我国人口老龄化日益严重，VaD的发病率明显上升，尚无特效治疗。我科以天智颗粒联合多奈哌齐治疗VaD取得显著疗效，报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择2012年9月至2015年3月我院脑病科门诊及住院的VaD患者90例，均符合美国《精神疾病诊断和统计手册》第四版（DSM-IV）[1]痴呆的诊断标准和美国国立神经疾病与卒中研究所（the National InstituteofNeurologicalDisordersandStroke，NINDS）-瑞士神经科学研究国际协会（Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences，AIREN）[2]提出的VaD诊断标准，既往均有卒中史，排除谵妄、意识不清、失语、严重的心、肺、肝肾功能衰竭者或其他严重妨碍心理测试的感觉运动性损害，及其他严重的精神疾病患者。VaD程度依据临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）[3]评估，CDR=0.5为可疑痴呆，CDR=1为轻度痴呆，CDR=2为中度痴呆，CDR=3为重度痴呆。纳入标准：符合NINDS-AIREN诊断标准；痴呆发生在卒中后3月内，并持续6月以上；轻或中度痴呆；Hachinski缺血量表评分≥7分；中医辨证为肝阳上亢证[4]。全部患者随机分为3组各30例：①联合组30例，男2l例，女9例；年龄（61.5±4.2）岁；文盲3例，小学及以下4例，中学9例，大学及以上14例；脑血管病病程3～4月7例，4～5月9例，5～6月14例；多发性梗死7例，额叶梗死9例，分水岭梗死4例，脑出血5例，皮质下动脉硬化性梗死3例，常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）2例；可疑痴呆2例，轻度痴呆8例，中度痴呆11例，重度痴呆9例；②对照A组30例，男19例，女11例；年龄（60.9±5.5）岁；文盲5例，小学及以下3例，中学11例，大学及以上12例；脑血管病病程3～4月11例，4～5月6例，5～6月13例；多发性梗死6例，额叶梗死10例，分水岭梗死5例，脑出血4例，皮质下动脉硬化性梗死2例，CADASIL 3例；可疑痴呆4例，轻度痴呆12例，中度痴呆8例，重度痴呆6例；③对照B组30例，男20例，女10例；年龄（62.3±3.6）岁；文盲5例，小学及以下2例，中学7例，大学及以上15例；脑血管病病程3～4月10例，4～5月8例，5～6月12例；多发性梗死9例，额叶梗死11例，分水岭梗死3例，脑出血3例，皮质下动脉硬化性梗死2例，CADASIL 2例；可疑痴呆5例，轻度痴呆9例，中度痴呆10例，重度痴呆6例。3组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2方法

对照A组予多奈哌齐[商品名安理申，购于卫材（中国）药业有限公司]5 mg口服，1次/d；对照B组予天智颗粒（国药准字Z20040041，购于河南宛西制药股份有限公司）5 g口服，3次/d；联合组予天智颗粒5 g口服，3次/d，和多奈哌齐5 mg口服，1次/d。3组均连续治疗12周，并同时给予相同的对症治疗（主要包括降糖、降压、降脂及抗血小板聚集等，预防卒中再发，软化血管，如硝苯地平、厄贝沙坦、辛伐他汀等对智能无影响的药物）。

1.3 疗效评定

治疗前后均进行简易精神状态量表（minimum mental state examination，MMSE）评定、中医证候疗效评分。参照VaD的疗效判定标准[4]，中医证候疗效：疗效指数=（治疗前积分－治疗后积分)／治疗前积分×100%。临床基本控制为疗效指数≥85%；显著进步为疗效指数≥66%，<85%；进步为疗效指数≥33%，<66%；无变化为疗效指数<33%。有效率=（显效例数+有效例数）/病例总数×100%。

1.4安全性观测

观察3组血糖、血常规、大便常规、尿常规、心电图检查、电解质、肝肾功能等变化。

1.5统计学处理

采用SPSS17.0软件分析数据，正态分布的计量结果以（）表示，2组间数据比较，正态分布采用t检验，否则采用非参数检验；同组治疗前后数据比较采用配对t检验，不同组间疗效差异采用方差分析，2组之间计数资料比较采用χ2检验；组间等级数据使用非参数检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.13组中医证候疗效比较

联合组的总有效率高于对照A组（χ2=－2.441，P=0.044）、对照B组（χ2=－2.441，P=0.008），见表1。

表1　3组中医临床证候疗效比较

2.23组MMSE评分比较。

治疗前，3组之间MMSE评分差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，联合组MMSE评分较治疗前有明显改善（P<0.05），分别与对照A、B两组治疗后比较有明显改善（P<0.05），对照A、B两组治疗前后比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2　3组治疗前后MMSE评分比较（分，）

注：与治疗前比较，①P＜0.01；与对照A组比较，②P<0.05；与对照B组比较，③P<0.05

组别　MMSE治疗前治疗后差值对照A组　16.47±2.54　18.37±3.03　1.90±1.60对照B组　16.67±2.45　18.53±3.20　1.87±1.61联合组　16.50±2.60　19.47±3.17①　2.97±1.50②③

2.3不良反应

3组血常规、大便常规、尿常规、血脂、电解质、肝肾功能、心电图等检查未见明显异常，联合组出现腹泻1例，头晕2例，未予治疗，自行缓解。

3　讨论

VaD是指由出血或缺血性脑血管病引起认知功能缺损的一组临床综合征，中医学又称“呆病”、“善忘”等。病位在脑，与心肝、脾、肾功能密切相关。多属本虚标实之证候，本虚多为阴虚气血不足，标实多为气、血、瘀、痰内阻于脑，脑络不通，神明失主，经络失司；病程迁延不愈，机体阴虚、气血亏虚，推动无力，气血运行不畅而形成气滞、血瘀、痰浊；气滞、痰浊、血瘀可化热，形成肝火，痰热，瘀热，上扰清窍，耗伤肝肾之阴，肝肾阴虚，水不涵木，阴不制阳导致肝阳上亢。本病以本虚肝肾不足，标实肝阳上亢和痰阻血瘀为特点。天智颗粒是《杂病证治新义》收载的天麻钩藤饮加槐花精制而成的复方制剂，对于中医证候肝肾阴虚，肝阳上亢相关的头晕、烦躁易怒、失眠、口干口苦、腰膝酸软等症状有明显疗效。天智颗粒由古方天麻钩藤饮的基础上加减而成，方中天麻、钩藤、石决明均有平肝熄风之功效，共为君药。其中石决明咸寒清热，质重潜阳，入肝经，具有平肝潜阳之效力，能够清热明目，与君药配伍，加强平肝熄风之效力；杜仲、桑寄生补益肝肾以治本虚；栀子、黄芩、槐花清降肝火，使肝经不偏亢；益母草活血利水，牛膝引血下行，有利于平肝潜阳；首乌藤、茯神宁心安神定志，均为佐药；诸药合用，共成益智安神、平肝潜阳、补肝肾之功效；适合VaD肝阳上亢型病机，大量实验研究显示疗效显著天智颗粒治疗VaD可能的药理学机制：①能够明显抑制大脑内部兴奋性氨基酸的神经毒活性；②提高大脑内胆碱能神经细胞的功能；③增强抗过氧化酶活性程度[5]。研究表明，天智颗粒能明显减少慢性脑缺血大鼠脑内小胶质细胞的标志OX42表达，抑制小胶质细胞的过度激活，使海马区神经元死亡减少，具有脑保护作用[6]。

胆碱酯酶抑制剂能够延缓衰老，使患者认知障碍下降速度减慢，延长发病间期，延迟精神异常行为症状的出现，延缓各种功能衰老的进展过程。多奈哌齐作为二代胆碱酯酶抑制剂，是属于可逆性胆碱酯酶抑制剂，它可选择性抑制乙酰胆碱酯酶引起的乙酰胆碱降解，增加神经细胞受体乙酰胆碱含量。VaD患者服用多奈哌齐后，认知功能较治疗前显著改善。赵静等[7]Meta分析结果显示，多奈哌齐在改善VaD患者的认知水平、智力精神水平、痴呆程度等方面优于对照组。

本研究结果表明，天智颗粒联合多奈哌齐对肝阳上亢证的VaD患者中医症候改善明显优于单用两种药物；对患者MMSE中的定向力、计算力和注意力、记忆力均有显著改善作用，特别是天智颗粒具有镇静安神作用，对于吵闹、烦躁不安等阳性症状作用明显，而多奈哌齐对于反应迟钝、情绪低落、正常的精神活动减退等阴性症状较明显；因此，天智颗粒联合多奈哌齐治疗效果明显优于对照组（P<0.05），未见明显不良反应。笔者分析可能与促进人体肝肾阴阳平衡，使气血运行通畅，脑髓充盈，脑神得养；改善大脑供血，供氧和保护脑细胞有关。但对远期效果、血液粘稠度、脑细胞活化方面的改变仍然需要进一步观察。由于天智颗粒为较安全纯中药制剂，未见明显副作用，且治疗费用比其他促智药物低，患者易接受；如果能够把天智颗粒与多奈哌齐联合应用，起到阴阳症状互补，可以改善患者生活自理能力，提高患者的生活质量，值得在临床上推广使用。

[1]American Psychiatric Association.Diagnostic and statistical manual of mental disorders,4th ed[M].American Psychiatric Assocination,1994: 143-143.

[2]Román GC,Tatemichi TK,Erkinjuntti T,et a1.Vascular dementia:diagnostic criteria for research studies.Report of the NINDS-AIREN International Workshop[J].Neurology,1993,43:250-260.

[3]Morris JC.The clinical dementia rating(CDR):current version and scoring rules[J].Neurology,1993,43:2412-2414.

[4]田金洲,韩明向,等.血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准[J].北京中医药大学学报,2000,9:19-22.

[5]石伟纲,胡洁滨,付红彪,等.天智颗粒联合西药治疗血管性认知功能障碍57例[J].中医研究,2013,26:39-41.

[6]冯涛.天智颗粒对慢性脑缺血大鼠海马外小胶质细胞表达的影响[J].中国实验方剂学杂志,2012,11:296-298.

[7]赵静,苟云久,彭小兰,等.多奈哌齐治疗老年血管性痴呆的系统评价[J].中国循证医学杂志,2011,11:1280-1289.

（本文编辑：王晶）

·临床研究·

R741;R741.05

10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.01.025

1.安徽中医药大学第一附属医院干部脑病科

合肥230031

2.安徽中医药大学合肥230038