赵　越　阮祥燕,2* 　李扬璐　杜　娟　Alfred O. Mueck,2

(1.首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科，北京 100026；2. 德国图宾根大学妇产医院绝经内分泌中心，图宾根 D-72076， 德国)



· 更年期与妇科内分泌 ·

来曲唑联合高纯度尿促性素治疗克罗米芬耐药的多囊卵巢综合征不孕患者的临床研究

赵越1阮祥燕1,2*李扬璐1杜娟1Alfred O. Mueck1,2

(1.首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科，北京 100026；2. 德国图宾根大学妇产医院绝经内分泌中心，图宾根 D-72076， 德国)

目的评估来曲唑(letrozole, LTZ)联合高纯度尿促性素(highly purified human menopausal gonadotropin, Hp-HMG) 低剂量方案治疗多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)耐克罗米芬(clomiphene citrate, CC)无排卵不孕患者的有效性和安全性。方法选取2015年1月至2015年6月在首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科就诊的耐CC的PCOS不孕症患者120例，进行237个周期LTZ联合Hp-HMG低剂量方案促排卵治疗。观察主要研究终点：临床妊娠率、排卵率、单卵泡发生率。次要研究终点：排卵率、注射促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH-a)日血清雌二醇(estradiol, E2)、促黄体生成素(luteinizing hormone, LH)浓度、注射GnRH-a日子宫内膜厚度；主要安全性评价指标：不良事件发生率包括早期流产率、卵巢过度刺激综合征(ovarian hyper-stimulation syndrome, OHSS)发生率、多胎妊娠率。 结果周期排卵率96.2% (228/237)，单卵泡发育率为70% (166/237)，周期取消率为1.3% (3/237)，无排卵周期为9个(3.8%)。237个周期中，单胎妊娠率为32.9% (75/228)，早期流产率为5.3% (12/228)。120例患者中，3个周期累计临床妊娠率65% (78/120)，有2例双胎妊娠，1例输卵管妊娠，无重度OHSS，无多胎妊娠发生，无局部及全身不良反应。结论LTZ联合低剂量Hp-HMG促排卵方案可以降低卵巢过度刺激发生率、增加临床妊娠率，对于耐CC的PCOS无排卵不孕患者是有效而安全的选择。

多囊卵巢综合征；高纯度尿促性素；来曲唑；克罗米芬抵抗；临床妊娠率

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一种最常见的妇科内分泌疾病，根据美国国立卫生院(National Institutes of Health, NIH)共识会议最新指南[1]推荐，世界范围内PCOS的发病率为6% ～ 10%，无排卵是其主要特征。作为促排卵治疗的一线药物，克罗米芬(clomiphene citrate, CC)带来了不孕治疗上的革命，但CC抗雌激素作用影响子宫内膜的生长和宫颈黏液的产生从而造成CC促排卵排卵率高而妊娠率低、流产率高的矛盾，同时20%～25%存在CC抵抗[2-3]，对于这部分患者即使通过使用胰岛素增敏剂、口服避孕药或增加CC口服剂量也无法有效地解决排卵问题[4]。因此，对于有生育要求的PCOS不孕症患者促排卵治疗方案的选择和时机的掌握一直是临床关注的热点。Mitwally等[2]于2000年首次报道了来曲唑(letrozole, LTZ)用于CC抵抗患者的治疗。循证医学研究[3]结果表明，LTZ在PCOS患者促排卵治疗方面疗效与CC相当。高纯度尿促性素(highly purified human menopausal gonadotrophin, Hp-HMG) 经过生产加工排除了无关蛋白，降低了原HMG的促黄体生成素(luteinizing hormone, LH)活性，纯度达到了重组单组分制剂的水平[5]，序贯低剂量方案在临床应用中减少了多卵泡发育、卵巢过度刺激综合征(ovarian hyper-stimulation syndrome, OHSS)、多胎妊娠的危险性，成为耐CC的PCOS患者又一促排卵选择。本研究旨在观察LTZ联合低剂量Hp-HMG治疗PCOS耐CC无排卵不孕患者的效果，评估该方案的有效性及安全性。

1　研究对象与方法

1.1研究对象

选取2015年1月至2015年6月间就诊于首都医科大学附属北京妇产医院妇科内分泌科耐CC的PCOS不孕患者120例，年龄25～ 35岁，不孕年限1～ 5年。本研究经首都医科大学附属北京妇产医院伦理委员会批准。所有入组参加研究者均自愿签署知情同意书。

1.1.1纳入标准

年龄25～35岁； 已婚，有正常性生活，未避孕，不孕年限1～5年，早卵泡期血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)<10 IU/L；子宫输卵管造影证实子宫形态正常，至少一侧输卵管通畅；B超检查无子宫肌瘤或卵巢囊肿； 男方精液常规检查在促排卵期间基本正常，或轻度少、弱精症，能根据情况决定促排卵并指导同房； 口服醋酸环丙孕酮 (达英-35，拜耳公司，德国) 纠正激素水平异常 ≥ 3个月； 胰岛素抵抗和糖耐量试验异常者口服二甲双胍(格华止，百时美施贵宝，美国)≥3个月； 近一个周期没有使用过促排卵药物。

PCOS诊断：采用2003年美国生殖医学会(American Society for Reproductive Medicine, ASRM)及欧洲人类生殖与胚胎学会(European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE)在鹿特丹会议上推荐的诊断标准[6]：①稀发排卵或无排卵；②单侧或双侧卵巢含有12个或以上直径2 ～ 9 mm的卵泡或卵巢体积>10 cm3。③高雄激素血症的临床表现(多毛、痤疮等)或实验室证据。此3项中符合任何2项，并除外其他可能引起高雄激素和排卵异常的疾病，需要促排卵指导同房。

CC抵抗标准：至少6个CC治疗周期有1个周期CC剂量为150 mg均无优势卵泡发育。

1.1.2排除标准

患有急性生殖泌尿系传染病或性传播疾病；有严重的遗传、躯体或精神心理疾患；存在排卵障碍的其他不孕因素。

1.2方法

1.2.1病史采集及前期治疗

参考先前研究，制定统一调查量表，记录患者：1)一般信息：年龄、学历、血压、职业、现居住地、计算体质量指数(body mass index, BMI)和腰臀比(waist-to-hip ratio, WHR)；2)月经史及孕产史：初潮年龄、月经周期、经期、不孕年限、不良孕产史次数；3) 超声检查：于早卵泡期测量子宫、卵巢体积、卵巢直径及每侧卵巢内基础卵泡直径和数量；4) 生化指标及相关激素测定：(1) 基础内分泌值：FSH、促黄体生成素(luteinizing hormone, LH)、雌二醇(estradiol, E2)、睾酮(testosterone, T)；(2) 空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、空腹胰岛素[fasting insulin, FINS(OH)]。促排卵治疗前口服达英-35纠正激素水平异常，口服格华止纠正高胰岛素血症，周期3～6个月。

1.2.2治疗方案及分组

采用前瞻性单臂单中心临床研究，入组患者120例(A组)，于月经或撤药性出血的第3天口服LTZ 5 mg/d，连服5 d，月经第8天肌内注射Hp-HMG 75 IU/d，连续3 d，月经第10～12天开始行阴道B超检查，监测卵泡发育情况，根据卵泡生长速度、数目及子宫内膜情况调整Hp-HMG剂量，最大剂量为150 IU/d。当主导卵泡直径(follicle diameter, FD) ≥18 mm或2个以上FD ≥16 mm，尿LH>40～50 IU/L时皮下注射GnRH-a(达必佳，辉凌，德国)0.1 mL，并指导患者注射GnRH-a 24 ～ 36 h后同房。注射48 h后经阴道B超证实是否排卵，并给予地屈孕酮(达芙通，雅培，荷兰)20 mg/d支持，共14 d。B超显示FD ≥14 mm卵泡多于4个，或者FD ≥18 mm多于3个，卵巢直径 ≥5 cm，伴有轻度腹胀、恶心、呕吐等，应取消周期，防止多胎妊娠和OHSS，嘱咐患者做好避孕。治疗20 d卵巢无反应者为卵巢反应不良，终止治疗。临床观察指标与Xi等[7]采用的大样本前瞻性临床研究(B组)比较LTZ、CC联合HMG治疗CC抵抗的PCOS患者的效果进行比较。同时本研究结果以治疗周期为单位，根据妊娠结局分为妊娠组和非妊娠组进行相关指标的比较。

1.2.3结局判定

注射注射促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH-a)后7～8 d测血清E2、孕激素(progestin, P)，若P ≥31.2 nmol/L则判断为有排卵。排卵后14 d月经未来，血β-HCG上升为生化妊娠，排卵后28 d阴式B超观察妊娠囊活力和数目。临床妊娠定义为血β-HCG浓度适当增长，且有妊娠囊证据。早期流产定义为<12周的宫内妊娠丢失。

1.2.4终点指标

主要研究终点：临床妊娠率、排卵率、单卵泡发生率；次要研究终点：无排卵率、注射GnRHa日子宫内膜厚度及形态，血LH、P、Hp-HMG治疗天数和总剂量、OHSS发生率、因OHSS周期取消率、多胎妊娠率；主要安全性观察：记录注射局部及全身反应，评价有无OHSS (Golan分类标准判断OHSS程度)[8]及多胎。

1.3统计学方法

2　结果

2.1患者基本信息及一般临床结果

120例患者共接受237个周期的治疗，90例为原发性不孕。患者服用达英-35加二甲双胍治疗前后血LH及T浓度的变化情况(表1)。总治疗周期为1 ～ 4个，Hp-HMG治疗时间为3～ 15 d，总剂量为225～ 1 125 IU；166个周期为单卵泡发育，卵泡发育数目，直径 ≥ 14 mm的卵泡1 ～ 5个，直径 ≥ 18 mm的卵泡0 ～ 3个。本中心患者基本信息及临床结果(A组)与B组进行比较，其中年龄、不孕年限、BMI、WHR、注射GnRH-a日雌激素浓度、子宫内膜厚度差异无统计学意义(P>0.05)，与B组研究结果相比，本中心患者总治疗周期较短、Hp-HMG总剂量较少，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表1　服用达英-35加二甲双胍治疗前后血LH及T浓度的变化情况

LH：luteinizing hormone；T：testosterone.

2.2周期促排卵和妊娠结局

与B组相比，本中心(A组)周期排卵率较高、周期取消率较低，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者单卵泡发育率、无排卵率差异无统计学意义(P>0.05)。本中心237个周期单胎妊娠率为32.9% (75/228)，2例双胎妊娠；120例患者促排卵3个周期累计临床妊娠率为65% (78/120)(表3)。

2.32组患者治疗周期各项指标比较

以治疗周期为单位根据妊娠结局分为妊娠组和非妊娠组，在年龄、体质量指数、WHR、不孕时间方面，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。性激素与生化指标中FSH、LH、T、 FINS(OH)及FPG，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。在治疗周期中，总周期治疗天数、Hp-HMG总剂量、注射GnRH-a日E2浓度，两组差异无统计学意义(P>0.05)。与非妊娠组相比，妊娠组中优势卵泡个数较多，卵泡直径为10～ 14 mm的数目较少，差异有统计学意义(P<0.05)。注射GnRH-a日子宫内膜厚度，妊娠组明显高于非妊娠组[(0.99 ±0.02)cmvs(0.75 ±0.03)cm，P<0.05]，妊娠组中排卵后7～8 d血P水平高于非妊娠组，差异有统计学意义(P<0.05, 表4)。

表2　两组患者基本信息及一般临床结果比较

*P<0.05vsgroup A; BMI:body mass index; WHR:waist-hip ratio; Hp-HMG:highly purified human menopausal gonadotropin; E2:estradiol;EM: endometrium.

表3　两组患者周期促排卵和妊娠结局比较

表4　两组患者治疗周期各项指标比较

NS: no significance.BMI:body mass index; WHR:waist-hip ratio; LH:luteinizing hormone; FSH:follicle stimulating hormone; E2:estradiol;Hp-HMG:highly purified human menopausal gonadotropin; FINS: fasting insulin; FPG: fasting plasma glucose; GnRH-a:gonadotropin-releasing hormone agonist.

2.4安全性评价

主要不良事件包括：早期流产率5.3% (12/228)，1例异位妊娠，无中/重度OHSS及多胎妊娠的发生。注射GnRH-a诱导排卵时，除轻微腹胀外，注射局部无红、肿、刺痒等不良反应。

3　讨论

促排卵是有生育要求的PCOS患者首要而关键的一步。根据PCOS的病理生理和临床特征，患者常表现为长期卵泡选择障碍，募集的卵泡停滞在小窦卵泡阶段，小卵泡不完全闭锁，对FSH刺激有一定的反应，但形成优势卵泡的机制丢失。而每个卵泡都有自己的阈值，FSH需要达到一定的阈值才可使卵泡生长。PCOS患者的阈值较正常妇女变化范围大，且仅与卵巢敏感性相关，因此PCOS患者促排卵过程中小剂量使用药物则卵巢内小卵泡的募集增加，卵泡选择障碍，小卵泡过多，无优势卵泡形成。一旦超过阈值，易出现多个卵泡同时发育，雌激素浓度剧增发生OHSS，出现双胎甚至多胎妊娠/宫内外同时妊娠等严重或罕见的不良情况[9]。本中心采用LTZ联合小剂量Hp-HMG轻刺激方案，互补了单一用药的不良反应。

LTZ是第三代芳香化酶抑制剂，作为一种新型的促排卵药物，在中枢通过抑制芳香化酶的作用而降低体内雌激素水平，解除雌激素对促性腺激素(gonadotropin, Gn)释放的负反馈作用，增加Gn分泌以刺激卵泡发育，但不与雌激素受体结合，因此对子宫内膜生长和宫颈黏液的不良影响小，有利于精子的穿透和受精卵的着床。在外周通过阻止雄激素向雌激素转化，使卵巢内雄激素一过性升高，以增加FSH基因受体表达数量，提高卵泡对FSH的敏感性[10]。已有证据[11]表明，超声下可见的卵泡数目与高水平的循环雄激素水平相关，这可能是耐CC的PCOS无排卵患者使用LTZ后有优势卵泡生长的理论基础。

除了FSH，LH在卵泡生长发育过程中也有很重要的作用。近年来研究[11-13]表明提高LH水平可以减少小卵泡数量，加强优势卵泡的选择，减少OHSS和多胎的发生。Balasch等[11]提出了“LH治疗窗”学说，但对于卵泡生长最适合的LH阈值窗尚不清楚。O’Dea等[12]提出如果LH<1.2 IU/L，需要添加外源性LH，以保证卵泡的正常发育和成熟，但临床上发现当LH>1.2 IU/L，给予大剂量FSH后，卵泡仍生长缓慢，添加LH后卵泡生长加快，且E2上升明显，因此研究者[5,13]提出FSH和LH联合促排卵可以提高助孕结局。高纯度HMG包含75 IU FSH和10 IU hCG(1 IU的hCG相当于6 ～ 7 IU的LH)，hCG与LH的α亚单位相同，可与LH受体结合，且其半衰期长于LH，hCG与LH受体结合后，作用较LH更持久[14]。同时其天然且高纯度弥补了国产HMG尿蛋白杂质多、尿源污染、批间不稳定等明显不足，使患者耐受性高且方便使用[15]。

本研究采用LTZ联合小剂量Hp-HMG轻刺激方案，237个周期中周期排卵率为96.2%，单卵泡发育率为70%，9个周期因卵巢无反应而终止。周期妊娠率为32.9%，与研究[5,16]报道相似，注射GnRH-a日，子宫内膜厚度(0.90±0.20)cm，A/B型占79.8%，为适宜着床厚度[17]，患者平均治疗周期(2.19 ± 0.89)个，Hp-HMG的总剂量为(600± 258)IU，明显短于以往报道的低剂量方案[18-20]。同时Xi等[7]进行了大样本随机单盲临床试验，比较了LTZ、CC联合HMG及单用HMG治疗CC抵抗的PCOS不孕患者的效果，发现LTZ联合HMG排卵率86.2%，周期妊娠率24.7%，兼顾了效果同时避免了OHSS等不良反应。本研究中经过早卵泡期的LTZ及早期初始剂量的Hp-HMG刺激后，用药时间短、剂量相对少，相对更经济，对患者的心理影响更小。因此，PCOS患者促排卵前期干预、药物的效果-费用比和质量以及时机的掌握是提高妊娠率、减少合并症的关键。

综上所述，对于耐CC的PCOS无排卵不孕患者，以LTZ联合低剂量Hp-HMG方案诱导排卵，促排卵效果好、促排周期较短、降低治疗费用，是一种安全有效的选择，值得临床推广和应用。

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编辑慕萌

Letrozole combined with low dose highly purified human menopausal gonadotropin for ovulation induction in clomiphene citrate-resistant infertile women with polycystic ovary syndrome: a prospective study

Zhao Yue1，Ruan Xiangyan1,2*，Li Yanglu1，Du Juan1，Alfred O.Mueck1,2

(1.DepartmentofEndocrinology,BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100026,China; 2.SectionofEndocrinologyandMenopause,DepartmentofWomen’sHealth,UniversityofTubingen,TubingenD-72076,Germany)

ObjectiveTo evaluate the efficacy, safety and feasibility of letrozole (LTZ) combined with low dose highly purified human menopausal gonadotropin (Hp-HMG) in clomiphene citrate (CC)-resistant infertile women with polycystic ovary syndrome (PCOS). MethodsTotally 120 infertile women with PCOS with CC resistance were enrolled for ovulation induction by LTZ combined with low dose Hp-HMG, together with 237 cycles. The primary study endpoints were the clinical pregnancy rate, the ovulation rate and the percentage of monofollicular development. The secondary efficacy endpoints included the number of ovulated follicles, serum level of estradiol and luteinizing hormone (LH) and endometrial thickness on the day of gonadotropin releasing hormone agonist (GnRH-a) triggering. The main safety parameters were the incidence of adverse events, including the early abortion, ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS), and multiple pregnancy. ResultsThe rate of cycle ovulation was 96.2% (228/237), the percentage of monofollicular development was 70% (166/237), cycle cancellation rate was 1.3% (3/237) and anovulation rate was 3.8% (9/237); 237 cycles achieved the periodic single pregnancy rate was 32.9% (75/228), the early abortion rate was 5.3% (12/228). Two twin gestation and 1 ectopic pregnancy; In 120 patients, the rate of cumulative clinical pregnancy was 65% (78/120). No severe OHSS, multiple pregnancy, local or systemic side effects were seen. ConclusionLetrozole combined with low dose Hp-HMG maybe an effective and safe choice for reducing hyperstimulation and increasing pregnancy rate for ovulation induction in CC-resistant women with PCOS.

polycystic ovary syndrome; highly purified human menopausal gonadotropin; letrozole; clomiphene citrate resistance; clinical pregnancy rate

北京市自然科学基金(Y161011)，北京市卫生系统高层次卫生技术人才(学科带头人)(2014-2-016)，首都医科大学附属北京妇产医院，北京妇幼保健院学科带头人项目(2013-1)。This study was supported by Natural Science Foundation of Beijing (Y161011)， Beijing Municipality Health Technology High-level Talent (2014-2-016); Project of Discipline Leader, Beijing Obstetrics and Gynecology Hospital, Capital Medical University, Beijing Maternal and Child Health Care Hospital(2013-1).

10.3969/j.issn.1006-7795.2016.04.004]

R 711.75

2016-06-15)

*Corresponding author， E-mail：ruanxiangyan@163.com

网络出版时间：2016-07-2021∶18网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160714.2118.056.html