付杰　陈亮　潘虹　马京梅　于丽　杨慧霞

[摘要]目的：探讨染色体多态性与不良孕产史的关系。方法：对2007年10月1日至2014年9月30日在北京大学第一医院行羊水穿刺的两组孕妇的胎儿染色体多态性的发生率进行比较。孕妇曾有自然流产、胎停育、胎儿畸形史共836例（A组）；已分娩正常活婴、生育年龄大于35岁并且B超未发现胎儿异常2899例（B组）。结果：A组检出30例胎儿染色体多态性，检出率为3.59%，明显高于B组胎儿染色体多态性检出率2.03%（P<0.01）。A组检出的染色体多态性中，9号染色体臂间倒位[inv（9）]最多，检出率为1.67%，与B组0.83%相比，差异有统计学意义（P<0.05）：A组检出含Y染色体胎儿432例，4例Yqh-，检出率为0.93%，B组检出含Y染色体胎儿1471例，3例Yqh-，检出率为0.20%，Yqh-两组差异有统计学意义（P<0.05）。而D、G组染色体随体区变异、1qh+、9qh+、16qh+及Yqh+等染色体多态性检出率两组胎儿差异无统计学意义（P>0.05）。结论：染色体多态性中inv（9）、Yqh-与不良孕产史可能存在相关性，需进一步大样本资料加以证实。染色体多态性与不良孕产史的关系值得进一步深入研究。

[关键词]染色体多态性；不良孕产史

[中图分类号]R698+.2 [文献标志码]A

染色体多态性是可遗传的同源染色体位点变异或染色体区域变异，通过大量人群对比研究表明对表型不会产生影响。但一些研究表明染色体多态性在不良孕产史夫妇中较普通人群发生率高，其相关性有待于积累更多的临床资料。我们对因自然流产、胎停育、胎儿畸形来我院行羊水细胞遗传学检测的不良孕产史孕妇进行回顾性分析，以胎儿染色体多态性的检出率为主因素进行研究，探讨染色体多态性及与不良孕产史之间的关系。

1 对象与方法

1.1 对象

2007年10月1日至2014年9月30日在我院行羊水穿刺的孕妇3735例，其中836例有自然流产、胎停育、胎儿畸形引产史（A组），排除遗传代谢、夫妻一方染色体异常病例；2899例已分娩正常活婴、孕妇生育年龄大于35岁、没有不良孕产史并且B超未发现胎儿异常（B组）。

1.2 方法

常规分裂中期染色体核型分析，G显带。

染色体多态性的判定：（1）异染色质增大或减小：观察1、9、16、Y染色体及D、G组染色体随体与随体柄，必要时辅以C显带、银染分析，如果感兴趣的染色体区段比同源染色体相同区段明显增大或减小，就可认为是异染色质多态性。如果Y染色体>D组染色体，认为是Yqh+；Y染色体

总结、分析两组染色体多态性的检出率，采用x²检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 发现的染色体多态性变异类型

（1）1、9、16号染色体长臂异染色质区长度的增加（1qh+、9qh+、16qh+）：（2）D/G组染色体随体区变异；（3）Y染色体变异，包括Yqh+、Yqh-：（4）inv（9）（p11q13）。发现胎儿染色体多态性后，我们对夫妇双方均做了外周血染色体检查，证实胎儿染色体多态性的亲源来源，为非新生变异。

2.2 染色体多态性的检出率

A组孕妇检出30例胎儿染色体多态性，检出率为3.59%（30/836）：B组孕妇检出59例胎儿染色体多态性，检出率为2.03%（59/2899）。A组染色体多态性检出率与B组相比差异有统计学意义（P<0.01）。

A组检出的染色体多态性中，inv（9）最多，检出率为1.67%（14/836），与B组0.83%（24/2899）的检出率相比，差异有统计学意义（P<0.05）；A组检出含Y染色体胎儿432例，Yqh-检出率为0.93%（4/432），B组检出含Y染色体胎儿1471例，Yqh一检出率为0.20%（3/1471），两组差异有统计学意义（P0.05）。见表1。

3 讨论

3.1 两组间染色体多态性检出率的差异

染色体多态性主要表现为异染色质的变异，特别是含有高度重复DNA的结构性异染色质，通常不含有编码基因，故一般认为不引起表型效应。在产前诊断中，当检出胎儿染色体多态性时，为了减轻其父母的焦虑，我们建议双方进行外周血染色体检查，以证实胎儿染色体异常核型的亲源性。本研究所选胎儿染色体的多态性均来自父母之一，其检出率的差异一定程度地反映了父母染色体多态性发生率的差异。由于B组孕妇B超尚未发现胎儿结构异常，减少了因异染色质变异可能与各种胎儿畸形相关所引起的结果偏差。本研究A组胎儿染色体多态性总检出率为3.59%，而B组为2.03%，两组胎儿染色体多态性的总检出率比较差异有统计学意义（P<0.01）。但是，通过对两组间各种染色体多态性的差异进一步分析，仅inv（9）、Yqh-两组间存在差异。

B组胎儿inv（9）检出率为0.83%，明显低于A组的检出率1.67%，提示inv（9）与不良孕产史有一定的相关性。有学者认为inv（9）倒位区即（p11q12）仅含着丝粒和着丝粒异染色质，互换后很少形成异常染色体，因此，一些遗传学家甚至认为inv（9）是没有表型效应的正常变异。但是也有研究表明，在有精神疾病、慢性粒细胞性白血病患者中，inv（9）的发生率较高，是否是位置效应所致尚不清楚，其相关性还有待于大样本研究及9号染色体DNA标记物与疾病连锁分析研究。由于臂间倒位的染色体在第一次减数分裂中经过倒位圈的互换，将导致带有部分重复、部分缺失的重排染色体的生成，因此inv（9）的临床意义在染色体多态中是最受关注的，但并没有inv（9）导致重组异倍体的报道。因此，大部分inv（9）是没有危害的，而有些特定的inv（9）可能具有临床意义，但是单纯依靠G显带很难明确定位断裂点，有必要通过分子细胞遗传学探针、分子生物学方法进行确定。我们的研究表明对于不良孕产史患者，不应忽视inv（9）可能存在的表型效应。

两组Yqh-的检出率差异有统计学意义，P<0.05，提示Yqh-与不良孕产史有一定的相关性。在Y染色体上有一些与男性生殖相关的基因，如位于Y染色体的Vp11.3区域与睾丸发生相关的SRY基因，位于Y染色体Yq11区与精子发生相关的无精子因子（Azoospermia factor，AZF），精子发生基因主要位于Y染色体长臂分别称为AZFa、AZFb和AZFc的3个区域。Yqh-是否伴随一些基因的丢失从而影响胎儿的生育能力是检出Yqh-后要考虑的问题。由于胎儿的Yqh-为父源性，因此当父亲具有正常生育能力，胎儿的Y染色体大小与父亲的一致时，一般不认为具有临床效应，故未行Y染色体微缺失检测。DYZ1是Y染色体长臂远端的异染质区的重要串联重复序列，占Y染色体近40%，Y染色体的长度与DYZ1拷贝数有关，Yqh-时DYZ1的拷贝数降低。研究发现DYZ1的一定拷贝数可能对维持Y染色体的结构和功能是必须的，重复流产患者存在DYZ1重复片段的部分缺失，我们的结果与此吻合。

本研究中A组胎儿D、G组染色体随体区变异、1qh+、9qh+、16qh+及Yqh+等染色体多态性检出率与B组胎儿差异无统计学意义（P>0.05）。异染色质在纺锤丝附着、染色体运动、减数分裂配对及姊妹染色单体结合上起重要作用。因此一些研究认为异染色质变异会减弱染色体配对、纺锤丝附着，下调正常表达的基因，影响减数分裂。但目前仍缺乏对这类人群生殖细胞的分裂与分化及胚胎发育的研究，也没有异染色质变异导致减数分裂异常，生成重组异倍体的报道。另外细胞遗传学对染色体多态性的观察描述不够精细，不能发现异染色质变异中的潜在差异，造成染色体多态性与生殖异常相关性研究的结论不一，既有研究表明染色体多态性在不良孕产史夫妇中发生率高，也有研究表明染色体多态性和生殖异常无相关性，不影响体外受精及胚胎移植的结果。因此有必要利用分辨率更高的方法如分子生物学技术，从基因、分子等层面认识染色体多态性，研究染色体多态性与不良孕产史的关系。

综上所述，本研究中，inv（9）、Yqh-与不良孕产史可能相关，需进一步大样本研究进行证实，各种染色体多态性的临床效应可能不尽相同。分子水平的研究将对揭示染色体多态性与不良孕产史关系具有重要意义。

（收稿日期：2015-12-08）