吴宗好, 高永好, 彭扶云，封保龙，何 勇, 陈仕云

(1.合肥华方医药科技有限公司, 安徽 合肥 230088；2. 合肥学院分析测试中心, 安徽 合肥 230601)

甲苯磺酸索拉非尼有关物质的合成

吴宗好1, 高永好1, 彭扶云1，封保龙1，何 勇1, 陈仕云2*

(1.合肥华方医药科技有限公司, 安徽 合肥 230088；2. 合肥学院分析测试中心, 安徽 合肥 230601)

为了控制抗癌药甲苯磺酸索拉非尼产品质量，制备了可能的5种有关物质，4-(4-氨基甲酸乙酯苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(A)，4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(B)，4-氯-3-三氟甲基苯基氨基甲酸乙酯(C)，1,3-二(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲(D)，4-(4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺(E)，并经1H-NMR ，13C-NMR， ESI-MS等确证结构。

抗癌药;甲苯磺酸索拉非尼;有关物质;合成

1 合成路线

甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate)，化学名4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸盐(合成路线见图1)，是由德国Bayer 和Onxy 公司共同研制开发的新型信号转导抑制剂和多靶点抗肿瘤药物[1]。2005获美国FDA批准上市，甲苯磺酸索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK 介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的[2]。

图1 甲苯磺酸索拉非尼的合成路线

索拉非尼国内外药典标准中均没有收载，且没有有关物质对照品供应，目前采用自身对照法，其定性定量的准确性欠佳。本研究合成了A、B、C、D、E，作为索拉非尼质量控制所需的有关物质对照品。

采用图1合成甲苯磺酸索拉非尼合成过程中，主要涉及5种有关物质，分别为有关物质A、B、C、D、E其结构见图2。……