陈华蕾，李威

中国原发性肝癌的发病率和病死率较高，发病数约占全球的46.71%，粗死亡率是全球的2.54倍[1]。2020年版《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》为中晚期原发性肝癌患者推荐了多种全身治疗方案，其中靶向药物占据重要地位。索拉非尼的出现，开辟了肝癌靶向治疗的新时代。

索拉非尼是一种多激酶抑制剂，主要的作用靶点是酪氨酸激酶受体Flt-3、RET、血小板源性生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）α和β、血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）-1、-2和-3以及c-Kit等，发挥促进肿瘤细胞凋亡以及抑制血管生成和肿瘤细胞增殖的作用。然而，索拉非尼的客观缓解率较低，只能将生存期延长至数月，并且仅有30%的患者治疗有效，而且通常在6个月内出现耐药[2]。研究表明，索拉非尼的耐药机制包括表观遗传学改变、肿瘤微环境的缺氧、上皮-间质转化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）、肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）活化、细胞凋亡、细胞周期失调和自噬等[3]。本文对原发性肝癌治疗中索拉非尼耐药发生机制的研究进展进行综述。

1 索拉非尼耐药产生的表观遗传学机制

表观遗传学修饰改变基因表达状态，对肿瘤细胞的形成和调节肿瘤细胞的增殖和分化均有重要作用。本文探讨非编码RNA和甲基化修饰与索拉非尼耐药的关系。

1.1 非编码RNA与索拉非尼耐药

非编码RNA主要包括miRNA、lncRNA、cirRNA、piRNA、snoRNA和snRNA等，非编码RNA不能转录形成蛋白质[4]，但可以调节细胞周期以及控制细胞的生长、发育、增殖和凋亡。部分非编码RNA还可以作为评估肿瘤患者预后的生物学标志物，与肿瘤的侵袭、转移和耐药有关[5]。……