李宁　徐琴　黄勇华



·论著·

脑心通胶囊治疗脑梗死合并心肌缺血的多中心非随机临床对照试验

李宁徐琴黄勇华

目的观察脑心通胶囊(步长制药)治疗脑梗死合并心肌缺血患者的临床疗效。方法选取2013年10月至2014年12月北京21所医院神经内科收治的符合入组条件的急性脑梗死伴心肌缺血患者，非随机分为脑心通组(基础治疗基础上加用步长脑心通胶囊)和对照组(仅基础治疗)。对比分析第4周、8周、12周时2组心电图变化以及使用NIHSS和改良mRankin评估第12周时神经功能变化。结果入组544例，剔除16例(不良事件2例、自动放弃1例、违背规则1例、失访6例、其他6例)，实际完成试验528例(包含测量资料缺失病例)，其中脑心通组291例，对照组237例。心肌缺血改善的有效率脑心通组和对照组第4周差异无统计学意义(18.1%、14.9%，P=0.704)；但第8周(27.7%、14.3%，P=0.001)和第12周(31.3%、16.9%，P<0.01)差异有统计学意义(P<0.05)。第12周时NIHSS减少≥2分脑心通组(77.7%)明显高于对照组(68.4%)(P<0.05)，mRankin减少≥1分脑心通组(67.7%)显著高于对照组(56.1%)(P<0.05)。多因素分析心电图改善的独立影响因素是脑心通(P=0.005)和第12周时AST的降低(P= 0.047)；神经功能改善的影响因素包括脑心通治疗、基线收缩压和肌酐水平、既往心脏病或高脂血症病史。结论脑心通胶囊联合基础治疗对脑梗死合并心肌缺血临床疗效确切。

脑心通胶囊；心肌缺血；心电图；脑梗死

随着社会老龄化,颅脑动脉硬化所致的缺血性卒中与冠状动脉粥样硬化所致的冠状动脉粥样硬化性心脏病已成为严重威胁人类生命及健康的常见病[1]。心肌缺血是指心脏的血液灌注减少，导致心脏的供氧减少，心肌能量代谢不正常，不能支持心脏正常工作的一种病理状态。冠状动脉粥样硬化导致的冠脉狭窄或闭塞是引起心肌缺血最主要、最常见的病因，进而导致心肌缺血缺氧[2]。脑心通胶囊是由咸阳步长制药公司生产其具有益气活血、化瘀通络等功效。本研究观察脑心通胶囊治疗脑梗死合并心肌缺血患者的临床疗效，从而更进一步做好心脑血管病二级预防的指导用药。

1　资料与方法

1.1一般资料研究对象来自2013年10月至2014年12月北京20所三甲医院神经内科收治的急性脑梗死伴心肌缺血患者，共528例，非随机分为脑心通组291例和对照组237例。其中脑心通组男291例，女84例；平均年龄(65.09±10.58)岁；病程(12±3)周；NIHSS评分[3](5.45±3.11)分；mRankin 评分[3](2.10±0.95)分。对照组男237例，女97例；平均年龄(63.52±11.32)岁；病程(12±3)周； NIHSS评分[3](5.48±2.68)分；改良Rankin 评分[3](2.15±0.93)分。2组患者除性别外，一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准：参照2005年《中国脑血管病防治指南》[4]制定，头颅CT/核磁共振(MRI)证实脑梗死。心肌缺血的诊断参照2010年卫生部制定的冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准[5]。

1.2.2中医诊断标准：冠心病参照中国中西医结合学会活血化瘀研究专业委员会制定的《血瘀证诊断标准》[6]，主要指标：①胸痛位置固定；②舌质色紫或暗；③舌有瘀斑瘀点。次要指标：①胸痛夜间加重；②口唇或齿龈色暗；③舌下脉络粗胀或曲张，或色青紫、紫红、绛紫、紫黑；④脉涩。辅助指标：①肌肤甲错；②面色黧黑；③四肢末端紫绀。其中，符合2条主要指标，或3条次要指标，或1条指标加2条次要指标即可诊断血瘀证。

1.3纳入标准[7]符合诊断标准；头颅CT/核磁共振(MRI)证实脑梗死；35岁≤年龄≤80岁；病程≤30 d；存在心电图心肌缺血性改变或24 h动态心电图提示心肌缺血(ST段水平型或下斜型压低≥1 mm伴或不伴T波倒置，但无临床症状)；神经功能缺损程度NIHSS 3～20分；改良Rankin评分≤3分；预计生存期3年以上；受试者同意并签署知情同意书。

1.4排除标准颅内占位性病变；短暂性脑缺血发作；CT/MRI证实脑出血或蛛网膜下腔出血者；心肌梗死、严重心律失常；消化道出血或溃疡患者；吞咽困难患者；合并有肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者，且丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥2.5 U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)≥2.5 U/L，肌酐(CRE)≥1.5 μmol/L；对本药组成成分过敏者；妊娠或哺乳期女性；有精神疾患或不能合作者；不能执行方案者。

1.5方法

1.5.1治疗方法:对照组给予抗血小板、降脂、控制血压、脑保护等常规治疗。脑心通组在常规治疗的基础上加用步长脑心通胶囊(咸阳步长制药公司,其主要成分由黄芪30 g、水蛭5 g、当归9 g、地龙9 g、乳香 9 g、赤芍药9 g、丹参15 g、全蝎、川芎6 g、红花9 g、桂枝6 g等16味中药组成)，0.4 g/粒，每次4粒，3次/d，共服12周。

1.5.2观察指标:①主要指标：入组前后(第0周、第12周时)神经功能(NIHSS和mRankin)评分。②次要指标：入组前后(第0、4、8和12周)心电图；入组前后(第0周和12周)全血常规、肝肾功能、血脂、血纤维蛋白原及血流变学。

1.5.3疗效判定标准

1.5.3.1心肌缺血疗效标准[8]：治愈：指缺血性ST段恢复正常；好转：指缺血性ST段回升0.05 mV，但未恢复正常者，在Ⅰ、Ⅱ、aVF、V1～V6导联倒置的T波变浅(达25%以上)或T波直立；无变化：指ST段无变化；恶化：指心电图异常加重。有效=好转+治愈；无效=无变化+恶化。

1.5.3.2神经功能疗效标准：有效：指第12周时NIHSS评分减小≥2分；改良Rankin评分减小≥1分；否则为无效。根据全国第四届脑血管病学术会议制定的神经功能缺损程度评分标准判定[9]。

2　结果

2.12组患者临床疗效比较

2.1.12组患者心肌缺血疗效比较:2组患者治疗第4周时心肌缺血有效率差异无统计学意义(18.9%、10.9%，P=0.401)；随时间推移心肌缺血治疗有效率差异逐渐显著，第8周(27.7%、13.9%，P=0.001)和第12周(31.3%、16.9%，P<0.01)。见表1。

2.1.22组患者神经功能疗效评价：脑心通组和对照组治疗后NIHSS评分减小≥2分患者分别是77.7%和68.4%(P=0.016)；2组改良Rankin评分减小≥1分的比例分别是67.7%和56.1%(P=0.006)。见表2。

表1　2组患者不同时间心肌缺血疗效比较　例(%)

2.22组患者治疗前后NIHSS评分和mRankin评分比较2组患者治疗前NIHSS评分和mRankin评分差

表2　2组患者神经功能疗效比较　例(%)

异均无统计学意义(P=0.094，P=0.531)。治疗后脑心通组NIHSS评分和mRankin评分均明显低于对照组,差异有统计学意义(P=0.012，P=0.006)。见表3。

表3　2组患者前后NIHSS评分及mRankin评分比较　分，

2.3疗效影响因素分析

2.3.1多因素分析以NIHSS评分减小≥2为因变量，最终得出的回归方程是NIHSS=(-0.464)+(0.015基线收缩压)+(-0.011肌酐水平)+(0.316改良Rankin评分)，神经功能NIHSS评分改善的影响因素包括脑心通治疗、基线收缩压和肌酐水平、改良Rankin评分，其中脑心通治疗和血清肌酐是NIHSS评分减小的保护因素(B值分别是-0.464 和-0.011)。多因素分析以改良Rankin评分改善为因变量，最终得出的回归方程是改良Rankin=(-0.463)+(0.415心脏病史)+(-0.804高脂血症史)，脑心通治疗和既往高脂血症病史是改良Rankin评分的保护因素(B值分别是-0.463和-0.804)。见表4、5。

表4　二分类Logistic回归分析显示NIHSS评分减小≥2的影响因素

表5　二分类Logistic回归分析显示改良Rankin评分减小的影响因素

2.3.2以心肌缺血治疗后有效性为因变量，多因素分析最终得出的回归方程是：有效=(-0.733)+(-0.034AST12)，说明心电图改善的独立影响因素是脑心通(P=0.005)和第12周时AST的降低(P=0.047)。见表6。

表6　二分类 Logistic 回归分析显示心电图心肌缺血改善的影响因素

3　讨论

心脑血管病严重危害中老年人的健康，近年来随着人民生活水平的不断提高，动脉血管粥样硬化呈现逐年增高的趋势，心脑血管同时受累的患者比例逐渐提高。伴有心肌缺血的急性脑梗死患者占急性脑梗死发病的31%[1]。冠状动脉粥样硬化性心脏病指冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞，或因冠状动脉功能性改变(痉挛)导致心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心脏病[10]。冠心病中最常见的类型就是心绞痛，其属于中医学“胸痹、心痛”等病证范畴。胸痹心痛的主要病机为心脉痹阻，其发生多与寒邪内侵，饮食不当，情志失调，素体体虚，劳倦内伤等因素有关。早期《素问.至真要大论》认为，风、寒、湿、燥、热诸邪皆能导致心痛。汉代张仲景在《金匮要略.胸痹心痛短气病脉证治》开篇即云:“夫脉当取太过不及，阳微阴弦……以其弦故也”，由此可见“阳微阴弦”即是胸痹的主要病机，其病机关键在于素体本虚标实，心气或心阳不足，随病证变化最终导致寒凝、气滞、痰瘀而发为本病。

动脉粥样硬化是缺血性脑血管病和冠状动脉硬化性心脏病的发病基础之一[1]。本研究通过评估脑梗死合并心肌缺血患者药物治疗12周后心肌缺血改善的有效率和神经功能变化，以及发病相关危险因素的研究,明确其相关危险因素对脑梗死及心肌缺血严重程度的影响。本研究中2组性别(P=0.004)，因该研究是多中心序列病例非随机临床试验，不是性别/年龄配对试验。所以对于符合入组条件的组间性别/种族/年龄的差异非研究者或统计人所能控制，属于正常的随机结果。疗效和危险因素分析中，把这些干扰因素作为协变量纳入统计，所得的结果就是校正干扰因素后的结果。从性别校正后的结果可见本研究中性别的差异对疗效无显著影响。

步长脑心通胶囊中的水蛭、全蝎、地龙等有效成分含有大量血栓溶解因子，它可通过抑制血小板聚集及血栓形成，从而降低血液黏滞性，减少动脉粥样硬化斑块的形成及降低血管阻力,改变心肌及脑细胞的血液循环[11]。

急性脑梗死后因治疗方法的不同或多或少的存在不同程度的神经功能缺损，从上述多因素回归分析结果得出：脑心通治疗分别是心电图改善、NIHSS评分减小和改良Rankin评分减小的保护因素(B值分别是-0.733、-0.464和-0.463)。脑心通胶囊主要由黄芪、赤芍药、丹参、全蝎、川芎、红花等中药组成。文献报道脑心通胶囊可能通过以下几个方面发挥作用：通过促进内皮细胞一氧化氮(NO)的合成与释放调整内皮素(ET)/NO比值从而发挥对血管内皮细胞的保护作用[12]；扩张血管，降低血液黏度，改善心肌缺血部位的侧支循环和组织供血[13]；抑制血小板聚集，抗自由基，改善微循环等作用[13]。

本研究结果显示，脑心通胶囊可明显改善心电图疗效且减少心绞痛的发作频率及持续时间，治疗后可缓解神经功能缺损症状，其对心肌和脑细胞缺血缺氧的症状有明显的改善效果。国内学者的临床研究表明，步长脑心通能明显改善血液流变学，降低血脂水平，使沉淀于管壁的脂质、胆固醇逐渐从管壁移至血液参与代谢，并能增强红细胞的变形能力，抑制红细胞及血小板的黏附和聚集以及减少血浆纤维蛋白原的浓度，促进血液流畅，增加组织对氧的利用，使缺血缺氧状态得到改善[13]，提高心肌和脑细胞对缺氧缺血的耐受性，改善微循环，改善心肌缺血，抑制血小板聚集，促进纤溶活性，预防血栓形成，清除自由基，降低血液黏滞度，改善血管内皮功能。除有降血脂、 稳定血压的作用外,还可降低血黏度,改善微循环,从而减少心脑血管疾病的发病危险,长期服用安全,无明显不良反应[13]。

1Conforto AB,Leite Cda C,Nomura CH，et al.Is there a consistent association between coronary heart disease and ischemic stroke caused by intracranial atherosclerosis.Neuropsiquiatr，2013，71:320-326.

2陆再英，钟南山主编.内科学．第7版.北京:人民卫生出版社，2008.297-302．

3Hacke W．European Stroke Initiative(EUSI) recommendations for stroke management.Cerebrovasc Dis,2003,16:311-337.

4中华神经科学会,中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点.中华神经科杂志,1996,29: 379-380.

5周玉杰，谢英，杨新春,等.冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准.中国标准出版社，2010，29：17-19.

6中国中西医结合学会活血化瘀研究专业委员会.血瘀证诊断标准.中国中西医结合杂志，1987,73：129.

7张伯萸主编.中医内科学.第1版.上海：上海科技出版社，1985.110-122.

8沈迎,张奇,沈卫峰.美国和欧洲稳定性冠心病诊治指南解读.中华心血管病杂志,2014,42:70-71.

9全国第四届脑血管病学术会议．脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准．中华神经科杂志，1996，29：381-383.

10叶任高主编．内科学．第6版.北京:人民卫生出版社，2005.264-273．

11杨杨，曾令霞.脑心通胶囊治疗冠心病心绞痛的临床疗效和安全性荟萃分析.中西医结合心脑血管病杂志，2012,10:769-772.

12黄勇华,张微微.步长脑心通胶囊预防脑梗死复发的临床观察.北京医学,2006,11:695-697.

13尹秀花，薛彦，刘涛.步长脑心通胶囊对老年冠心病患者血脂及血液流变学的影响.山东中医杂志，2008，27:458-459．

Therapeutic effects of Naoxintong capsule on cerebral infarction complicated by myocardial ischemia-Multicenter nonrandomized controlled clinical trial

LINing*,XUQin*,HUANGYonghua.

*TreatmentandRehabilitationCenter,TieyingHospitalofFengtaiDistrict,Beijing100079,China

ObjectiveTo observe the therapeutic effect of Naoxintong capsule on cerebral infarction complicated by myocardial ischemia.MethodsThe patients with acute cerebral infarction complicated by myocardial ischemia who were admitted and treated in Department of Neurology of 21 hospitals in Beijing from October 2013 to December 2014 were nonrandomly divided into Naoxintong group (conventional therapy+Buchang Naoxintong capsules) and control group (conventional therapy only). The changes of electrocardiogram ECG were observed and compared between two groups,moreover, the changes of neurological function on the 4th week, the 8th week,the 12th week were analyzed by using NIHSS and modified mRankin.ResultsA total of 544 patients were enrolled in the study,in whom 16 patients were excluded for some reasons,including 2 cases of adverse events, 1 case of automatic give up,1 case of violation of rules,6 cases of follow-up failure and 6 cases of the other reasons,actually 528 cases were enrolled in the trial including 291 cases in Naoxintong group and 237 cases in control group. There was no significant difference in the effective rate of improving myocardial ischemia on the 4th week between two groups (18.1% vs 14.9%,P>0.05).However there were significant differences in the effective rates of improving myocardial ischemia on the 8th week and the 12th week between two groups (27.7% vs 14.3%,31.3% vs 16.9%,respectively,P<0.01). On the 12th week,the the proportion of decrease of NIHSS≥2 points was 77.7% in Naoxintong group,which was significantly higher than that (68.4%) in control group (P<0.05),moreover, the proportion of decrease of mRankin≥1 point was 67.7% in Naoxintong group,which was significantly higher than that (56.1%) in control group (P<0.05). Multiple-factor logistic regression analysis showed that Naoxintong capsule was independent influencing factor on the improvement of ECG (P<0.01) and the decrease of AST on the 12th week (P<0.05). The influencing factors of improvement of neurological function included Naoxintong treatment,baseline systolic blood pressure,serum creatinine,previous history of heart disease or hyperlipidemia.ConclusionThe therapeutic effects of Naoxintong on cerebral infarction complicated by myocardial ischemia are definited and satisfactory.

Naoxintong capsule; myocardial ischemia; electrocardiogram; cerebral infarction

100079北京市丰台区铁营医院神经治疗与康复中心(李宁、徐琴)；中国人民解放军陆军总医院神经内科(黄勇华)

R 743.3,R 541.4

A

1002-7386(2016)16-2405-04

2016-02-09)

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.16.001

项目来源：国家自然科学基金资助项目(编号：81171100)