李颖，逄力男

· 论著 ·

地特胰岛素联合二甲双胍对早期糖尿病患者微血管并发症的预防效果

李颖1，逄力男2

目的 观察地特胰岛素联合二甲双胍对早期糖尿病患者微血管并发症及糖脂代谢的影响。方法 采用单中心、随机、对照研究方法，将140例早期糖尿病患者随机化分为两组，观察组和对照组各70例。观察组采用地特胰岛素联合二甲双胍干预，对照组单纯采用二甲双胍干预，两组患者均治疗3个月，随访2年。对比两组患者微血管并发症及糖脂代谢指标的变化情况。结果 与对照组比较，观察组治疗后可显著降低空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗指数、总胆固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油、体质指数、腰围和腰臀比，并能显著增高胰岛素分泌指数、高密度脂蛋白，治疗前后差异均有统计学意义（P＜0.05）。随访2年，与对照组比，观察组的糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变发生率较少，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 地特胰岛素联合二甲双胍能够有效改善早期糖尿病患者的糖脂代谢，预防和降低患者微血管并发症的发生。

地特胰岛素；二甲双胍；早期糖尿病；微血管并发症

据国际糖尿病联盟统计，2011年全球糖尿病患者人数已达3.7亿，其中80%在发展中国家，估计到2030年全球将有近5.5亿糖尿病患者，其中发现糖尿病前期患病率明显高于糖尿病患病率［1］。早期糖尿病患者尤其是以肥胖和胰岛素抵抗为主的患者血糖控制不佳、波动过大，很大程度上导致病情快速进展，使糖尿病的并发症过早出现，对患者的心理、身体均产生巨大影响。糖尿病并发症主要分为大血管病变和微血管病变，在我国糖尿病并发症中微血管病变比例更高，而微血管并发症主要包括糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变等［2］。本研究初步分析地特胰岛素联合二甲双胍对早期糖尿病患者糖尿病肾病和视网膜病变的预防效果及对糖脂代谢的影响，现汇报如下。

1　资料与方法

1.1研究对象 选取2011年3月～2013年3月，郑州大学附属郑州中心医院内分泌科早期糖尿病患者140例，随机分为对照组与观察组，每组70例，对照组男性32例，女性38例，年龄19～69岁，平均年龄（52.5±11.1）岁，病程1月～7月，平均病程（4.5±1.1）月，体质指数（BMI）26.3～31.5（kg/m2），平均（28.30±10.21）kg/m2；观察组男性36例，女性34例，年龄20～69岁，平均年龄（53.1±13.2）岁，病程0.6月～6月，平均病程（4.2±1.3）月，BMI 25.5～33.2 （kg/m2），平均（29.00±11.21）kg/m2。纳入标准：①参照WHO于1999年制定的糖尿病诊断标准空腹血糖（FBG）＞6.1 mmol/L，或餐后2 h血糖（2h）＞11.1 mmol/L，且糖化血红蛋白（HbA1C）＞6.0%［3］；②糖尿病病程＜12月；③同意并签署知情同意书。排除标准：①心功能II级或以上者；②肝功能超过正常值3倍以上者；③血肌酐超过443 mmol/L者；④妊娠、备孕及哺乳期妇女；⑤精神、认知能力异常者；⑥继发性糖尿病者；⑦已患有糖尿病并发症者；⑧依从性差者。两组患者在年龄、病程、性别等基础资料比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法 观察组治疗方案：分2个阶段：强化期（2 w）的血糖控制范围：空腹血糖（FPG）≤6.1 mmol/L，餐后2 h血糖（2hPBG）≤8.0 mmol/L。地特胰岛素（诺和平，诺和诺德制药有限公司，批号：20110201）起始剂量为0.2 u/（kg· d）定时于每天22：00睡前皮下注射，盐酸二甲双胍（格华止，中美上海施贵宝制药有限公司，批号：20110101），500 mg/次，2 次/d，饭后口服。每天监测8次末梢指血糖（三餐前、三餐后2 h、睡前及夜间01：00血糖），根据血糖情况调整胰岛素和二甲双胍剂量。维持期（12 w）：强化期患者血糖稳定后，每天监测末梢指血糖改为4次（空腹及三餐后2 h），根据患者固定的饮食、运动等习惯再次调整胰岛素和二甲双胍剂量来维持血糖达标：空腹血糖4.4～5.2 mmol/L，餐后2 h血糖4.4～6.2 mmol/L。对照组给予二甲双胍，500 mg/次，2 次/d，饭后口服，同时监测末梢指血糖调整药物剂量，连续服用14 w。

1.3观察指标

1.3.1糖脂代谢指标 糖化血红蛋白（HbA1c）、FPG、2hPBG、空腹胰岛素水平（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和三酰甘油（TG）。其中血糖采用采用葡萄糖氧化酶法（罗氏公司试剂盒）；糖化血红蛋白采用免疫比浊法（日立，7600Automaticanalyzer）；胰岛素水平采用免疫学方法测定，采用酶测定法；血脂采用全自动生化分析法（美国贝克曼库尔特有限公司全自动生化仪AU-5800型及试剂盒）。胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）= （FPG×FINS）/22.5，胰岛素分泌指数（HOMA-β）=20×FINS/ （FPG-3.5）。

1.3.2肥胖指标 体质指数（BMI）、腰围（WC）、腰臀比（WHR）。受试者脱鞋、只穿轻薄的衣服，全身放松，直立在秤底盘的中部测量体重和身高，BMI=体重（kg）/身高2（m2）。

1.3.3微血管并发症 眼底检查采用Topcon TRC-50EX彩色荧光眼底照相机和Heidelberg激光扫描眼底荧光造影系统按常规行FFA检查。采用《糖尿病视网膜病变诊断标准》［2］和国际临床分级标准［4］。糖尿病肾病检查：采用24 h尿微量白蛋白排泄率（UAER）检查，应用放免法测定，参考Mogensen的糖尿病肾病分期诊断［5］。

1.4统计学分析 采用统计软件SPSS21.0分析，符合正态分布的定性资料采用%表示，应用χ2检验，定量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用成组t检验，治疗前后比较采用配对t检验。不符合正态分布数据进行非参数秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组治疗前后糖代谢指标比较 对比两组糖脂代谢指标，结果提示两组与治疗前比较均有显著性统计学差异（P＜0.05），与对照组比较，治疗后观察组在降低FPG、2hPBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TC、LDL、TG及提高HOMA-β和HDL方面临床效果明显优于对照组（P＜0.05） （表1，表2）。

2.2两组治疗前后肥胖指标比较 对比两组治疗前后肥胖指标，结果提示两组治疗后均显著性降低肥胖指标（P＜0.05）。观察组治疗后在降低BMI、WC、WHR方面临床效果明显优于对照组（P＜0.05）（表3）。

2.3两组随访2年微血管并发症比较 随访两组患者2年，记录所有患者发生微血管病变情况，结果提示随访8个月和16个月，两组生微血管病变发生率无统计学差异（P＜0.05）。随访24个月，与对照组比，观察组发生糖尿病肾病和视网膜病变较少， 有统计学差异（P＜0.05）（表4）。

3　讨论

美国与欧洲的糖尿病协会指出，初诊糖尿病患者应采用饮食及运动疗法进行干预，若3个月后，患者血糖控制欠佳，则应采用二甲双胍等药物进行干预，当二甲双胍干预3个月后的降糖效果不佳，推荐加用胰岛素，通常为基础胰岛素，或联合两种口服降糖药［6］。国内的研究显示初诊的糖尿病患者采用饮食及运动疗法干预的血糖达标仅为25%，至少50%的糖尿病患者在确诊后6年内需应用胰岛素，80%的患者在确诊后9年内需要应用胰岛素［7］，可见绝大多数糖尿病患者迟早需要给予胰岛素治疗，但此时大部分患者已出现不同程度的胰岛β细胞功能损害或丧失，致使胰岛素治疗抵抗或无效。根据目前糖尿病的治疗现状，已有学者认为早期开始胰岛素治疗，不仅可以降低高血糖危害，而且可最大限度地保护胰岛β细胞功能，延缓病情进展［8］。

表1　两组治疗前后糖代谢指标比较（±s）

表1　两组治疗前后糖代谢指标比较（±s）

注：FPG：空腹血糖；2hPBG：餐后2h血糖；HbA1c：糖化血红蛋白；FINS：空腹胰岛素；HOMA-β：胰岛素分泌指数；HOMA-IR：胰岛素抵抗指数；与同组治疗前比较，aP＜0.05；与同时间段对照组比较，bP＜0.05

指标观察组（n=70）对照组（n=70）治疗前治疗后治疗前治疗后FPG（mmol/L）6.81±1.235.20±1.03ab6.90±1.156.29±1.27a2hPBG（mmol/L）12.48±2.128.12±1.04ab12.38±2.2710.63±1.33aHbA1c（%）7.87±1.216.02±1.02ab7.90±1.147.01±1.04aFINS（mIU/L）11.21±2.347.01±1.19ab11.30±2.498.71±1.20aHOMA-β140.82±23.45298.23±34.59ab144.22±27.98202.03±38.02aHOMA-IR1.97±0.670.49±0.21ab1.93±0.701.01±0.29a

表2　两组治疗前后脂代谢指标比较（±s，n=70）

表2　两组治疗前后脂代谢指标比较（±s，n=70）

注：HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；与同组治疗前比较，aP＜0.05；与同时间段对照组比，bP＜0.05

指标观察组（n=70）对照组（n=70）治疗前治疗后治疗前治疗后HDL（mmol/L）1.42±0.281.89±0.51ab1.41±0.221.50±0.28aLDL（mmol/L）3.20±0.262.09±0.22ab3.19±0.303.01±0.24aTC（mmol/L）5.02±1.043.01±1.02ab4.96±1.154.09±1.13aTG（mmol/L）2.59±1.121.74±0.78ab2.58±1.142.29±0.69a

表3　两组治疗前后肥胖指标比较（±s）

表3　两组治疗前后肥胖指标比较（±s）

注：BMI：体质指数；WC：腰围；WHR：腰臀比；与同组治疗前比较，aP＜0.05；与同时间段对照组比，bP＜0.05

指标观察组（n=70）对照组（n=70）治疗前治疗后治疗前治疗后BMI（kg/m2）29.00±11.2126.45±8.19ab28.30±10.2127.71±9.21aWC（cm）98.47±18.9286.34±14.32ab98.29±20.2191.34±18.34aWHR（%）0.97±0.210.83±0.24ab0.99±0.300.90±0.28a

表4　两组随访2年微血管并发症比较（n，% ）

糖尿病是慢性代谢紊乱性疾病，当血糖控制欠佳，可促进并发症发生，其中糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变的发生率最高。如何通过稳定血糖，保持血糖在正常范围内，降低糖尿病的并发症则是目前糖尿病治疗的关键。依据血糖治疗应采用“阶梯”治疗的特点，本课题将治疗过程人为地分为强化期和维持期，强化期治疗旨在通过严格控制血糖，减少高血糖和血糖波动过大造成的损伤；与之对应的维持期则需根据患者饮食、运动习惯制定出个性化降糖方案，以提高患者的顺应性。地特胰岛素作为一种长效胰岛素类似物，与人胰岛素的控制血糖的能力相似，但优于人胰岛素，尤其在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生等方面［9］。二甲双胍是糖尿病患者一线首选药物，能够有效的改善糖尿病患者体内的胰岛素抵抗。本研究采用地特胰岛素联合二甲双胍治疗糖尿病，结果提示，与单独应用二甲双胍治疗的对照组比，采用地特胰岛素联合二甲双胍的观察组可显著降低FPG、2hPBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TC、LDL-C和TG，显著提高HOMA-β和HDL-C，可见在改善糖脂代谢方面，地特胰岛素联合二甲双胍明显优于单纯服用二甲双胍。经过2年随访，观察组发生1例糖尿病肾病和1例糖尿病视网膜病变，对照组发生8例糖尿病肾病和10例视网膜病变，观察组发生糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变的例数明显较少，该结果证明特胰岛素联合二甲双胍治疗可有效预防和减少糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变的发生。类似的结果文献也多有报道，如廖丽娅等［10］研究地特胰岛素联合二甲双胍对HbA1c≥9.0%的2型糖尿病患者，短期可有效降糖降脂，改善胰岛β细胞功能。

本研究患者大多数为肥胖型糖尿病患者，BMI均≥25.5 kg/m2，病理特点则在于胰岛素严重抵抗，体内组织不能有效利用分泌过多的胰岛素，形成高胰岛素、高血糖和肥胖等多种病理并存的的代谢紊乱状态。2012年美国德州大学西南医学中心的James de Lemos教授证实上半身肥胖是造成糖尿病等疾病的主要原因［11］。Monami［12］在对长效胰岛素类似物与中性鱼精蛋白锌（NPH）比较的荟萃分析中表明地特胰岛素能显著减少2型糖尿病患者体重增加。本研究结果也提示地特胰岛素联合二甲双胍治疗后能够有效的降低患者的BMI、WC和WHR，可见地特胰岛素联合二甲双胍在改善糖尿病患者的代谢紊乱状态也存在明显的优势。

综上所述，早期糖尿病患者可采用地特胰岛素联合二甲双胍治疗，通过改善血糖、血脂与体重，从而有效的预防和降低糖尿病微血管并发症的发生，有效的提高患者生活质量及减少医疗费用，具有较高的临床应用价值。

［1］ 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2013年版）［J］.中国糖尿病杂志，2014，22（8）：2-42.

［2］ 葛均波，徐永健.内科学［M］.北京：人民卫生出版社.8，2013：739.

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［7］ DeWitt DE，Hirsch IB. Outpatient insulin therapy in type 1and type 2 diabetes mellitus：scientific review，JAMA，2003，289：2254-64.

［8］ 袁莉，黎慧清，汪英，等. 地特胰岛素联合瑞格列奈治疗新诊断2型糖尿病患者疗效及安全性的观察［J］. 中国糖尿病杂志，2012，20（5）：349-51.

［9］ 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南［J］. 中国糖尿病杂志，2010，8（17）：1-3.

［10］ 廖丽娅，邓红艳.韦煊. 地特胰岛素联合二甲双胍治疗对新诊断2型糖尿病胰岛功能及高敏C反应蛋白的影响［J］. 中国现代医学杂志，2015，25（13）：66-8.

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本文编辑：姚璐，田国祥

The prevention effect of insulin detemir combined with metformin on microvascular complications in treatment of early diabetes

LI Ying*， PANG Li-nan.*Weifang Medical University Weifang， Shandong， 261053.

Objective To investigate the effect of insulin detemir combined with metformin in microvascular complications and lipid metabolism in treatment of early diabetic patients. Methods A single-center randomized controlled design was used. 140 early diabetic patients were randomly divided into two groups： 70 patients in the observation group and 70 patients in the control group. The observation group was treated by insulin detemir combined with metformin. The control group was treated with metformin alone. Glucose and lipid metabolism indicators and microvascular complications were collected and compared within two groups after three months treatment and 2 years follow-up. Results After treatment， fasting plasma glucose（FPG）， 2 hour postprandial blood glucose（2 hPG）， Hemoglobina1c （HbA1c）， fasting serum insulin（Fins）， homeostasis model assessment insulin resistance（HOMA-IR）， total cholesterol（TC）， low-density lipoprotein （LDL）， triglyceride（TG）， body mass index（BMI）， waist circumference（WC）and waist-hip ratio（WHR） were decreased（P＜0.05）， HOMA-β and highdensity lipoprotein （HDL） were increased （P＜0.05） in the observation group significantly compared with the control group. After 2 years follow-up， the cases of diabetic nephropathy and diabetic retinopathy were decreased in the observation group， compared with the control group （P＜0.05）. Conclusion Insulin detemir combined with metformin can improve glucose and lipid metabolism and effectively prevent and reduce the incidence of early microvascular complications in patients with diabetes.

Insulin detemir； Metformin； early diabetes； microvascular complications； Insulin resistance

R587.1

A

1674-4055（2016）04-0432-04

1261053 潍坊，潍坊医学院内科学教研室；2261041潍坊，潍坊市人民医院内分泌科

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.04.14