高冬梅　李明旭　余永武　张志勇　赵海丹　肖枫林



小剂量环孢素A治疗老年膜性肾病临床疗效

高冬梅李明旭余永武张志勇赵海丹肖枫林

目的观察单用小剂量环孢素A(CsA)与小剂量激素联合小剂量CsA治疗老年特发性膜性肾病(IMN)的临床疗效,以探讨老年IMN的治疗方案。方法将27例年龄>65岁,病理分期为Ⅰ、Ⅱ期老年IMN患者随机分成A组:单用小剂量CsA[2 mg/(kg·d)];B组:小剂量糖皮质激素[泼尼松龙0.5 mg/(kg·d)]联合小剂量CsA[2 mg/(kg·d)],治疗时间≥6月,随访时间≥6月。比较2组的临床疗效、不良反应及并发症发生率。结果2组在性别、年龄、治疗前血肌酐、估算肾小球滤过率(eGFR)和24 h尿蛋白定量方面差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6月后B组总缓解率为69.2%,略高于A组,但2组间差异无统计学意义。B组退出比例为30.8%，高于A组的14.3%,但差异无统计学意义。B组并发症发生率为84.6%,明显高于A组的35.7%，差异有统计学意义(P<0.05)。进一步分析发现，缓解组在患者性别、年龄及治疗前eGFR、24 h尿蛋白定量和病理分期方面与未缓解组有明显差异(P<0.05)。结论单独使用小剂量CsA与使用小剂量激素联合小剂量CsA治疗老年IMN临床疗效近似,但不良反应及并发症发生率明显降低。老年IMN的治疗可考虑单独使用小剂量CsA方案。

老年特发性膜性肾病; 小剂量; 糖皮质激素; 环孢素A

膜性肾病是老年原发性肾病综合征(PNS)中最常见的病理类型。临床表现上，老年特发性膜性肾病(IMN)患者除大量蛋白尿、低蛋白血症外,高血压、肾功能衰竭、高脂血症、感染、高凝血症及血栓栓塞等并发症的发生率明显增加。因此,治疗老年IMN首要目标是降低蛋白尿,升高血浆白蛋白,改善PNS症状,同时减少与之相关的并发症的发生也非常重要。目前关于老年IMN患者治疗方法主要根据蛋白尿程度,分别采取:(1) 纠正病因及使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体抑制剂(ARB)。(2) 激素联合免疫抑制剂治疗等。使用免疫抑制剂治疗尚有不同观点,部分文献表明细胞毒性药物在治疗膜性肾病时,能够降低蛋白尿,提高临床缓解率。近年来有学者认为使用常规剂量3～5 mg/(kg·d)钙调磷酸酶抑制剂环孢素A能够显著改善PNS肾功能恶化患者的预后,但使用过程中,肝肾功能损害、感染等并发症明显。亦有作者探讨单用CsA治疗膜性肾病,部分有效。但在老年IMN这一特殊人群,单用小剂量CsA[1～3 mg/(kg·d)]治疗是否有效、不良反应如何,未见报道。本文总结了单用小剂量CsA或小剂量激素联合小剂量CsA治疗老年IMN患者疗效，报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料对我院2008年1月至2013年1月收治的经肾活检确诊的27例老年IMN进行随机对照研究。其中,男15例,女12例,年龄65～81岁。肾组织病理分期为Ⅰ～Ⅱ期。2组在性别、年龄、治疗前血肌酐(Scr)、估算肾小球滤过率(eGFR)和24 h尿蛋白定量的差异无统计学意义(P均>0.05),见表1。

表1　2组治疗前一般情况比较

1.2研究方法随机分成A组(14例)，单用小剂量CsA治疗[2 mg/(kg·d)];B组(13例)，小剂量糖皮质激素[泼尼松龙0.5 mg/(kg·d)]联合小剂量CsA[2 mg/(kg·d)]治疗。治疗时间6月至2年,平均(13.5±6. 2)月。随访时间6～48月。

1.2.1入选病例标准: 所有患者肾组织标本均行光镜、免疫荧光和电镜检查,病理确诊为IMN,病理分期为Ⅰ～Ⅱ期,就诊时24 h尿蛋白定量≥4 g。年龄>65岁,治疗时间≥6月,随访时间≥6月。

1.2.2排除病例标准:(1)试验中排除自身免疫性疾病、肿瘤、感染及药物等继发性因素所致继发或非典型膜性肾病患者。(2)HIV感染。(3)确诊为恶性肿瘤。(4)乙肝或丙肝活动或复制指标阳性。

1.3治疗方案泼尼松龙的起始剂量为0. 5 mg/(kg·d),服药8～12周后逐渐减量,总疗程6～12月。CsA的起始剂量为2 mg/(kg·d),治疗时间≥6月,监测CsA浓度,根据患者CsA浓度调整CsA剂量。维持血药浓度在80～120 ng/ml,对超出标准的,逐渐增加或减少服药剂量,每次加减25 mg,总疗程6～12月。用药后若Scr比基础值上升30%,则每日减量25 mg。

入组患者要求Scr≤178 μmol/L,常规予以单倍剂量ARB类药物缬沙坦,所有患者根据具体病情给与降脂药物、抗血小板黏附药物,并控制血压<140/90 mmHg。

退出标准:合并严重感染者;肾功能坏转,Scr比基础值上升50%,经减量后未能恢复者;合并类固醇糖尿病,药物控制不佳者;合并严重消化道出血等。

1.4观察指标观察治疗前和治疗后每月Scr、血白蛋白、24 h尿蛋白定量等相关临床指标。根据肾脏病改良MDRD (modification of diet in renal disease)公式CKD-EPI计算eGFR。

1.5疗效判断标准患者经过6～12月治疗,用以下标准判断有效和缓解率。完全缓解:尿蛋白定量≤0.3 g/d,血清白蛋白>35 g/L,肾功能稳定(Scr升高<基础值15%);部分缓解:尿蛋白定量下降>基础值50%,且定量≤3.5 g/d,肾功能稳定;无效:尿蛋白下降<基础值50%,或定量>3.5 g/d,或Scr上升>50%。临床缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.6安全性(1)观察治疗期间的不良反应,包括感染、股骨头坏死、类固醇糖尿、肝肾毒性等发生率,以及由此发生的退出率。(2) 停药后复发率。

2　结果

2.12组疗效比较无论单用小剂量CsA组还是小剂量CsA联合小剂量激素组,完全缓解率、部分缓解率、总缓解率差异均无统计学意义,见表2。

表2　2组临床疗效比较(n,%)

2.22组治疗并发症比较A组中1例3月后合并重症肺炎同时伴有免疫功能低下(CD4<200)退出治疗;1例合并高血压;3例治期间2周内出现Scr升高>50%,经减少CsA剂量,2例Scr酐恢复,1例肾功能未恢复退出治疗。B组3例出现类固醇糖尿病,2例加用胰岛素治疗,1例因血糖较难控制而退出治疗;2例2月后合并重症肺炎,1例同时合并反复泌尿系感染伴有免疫功能低下退出治疗;1例合并高血压;1例原有高血压较前难以控制,需加用降压药物控制。4例治疗期间2周内出现Scr升高>50%,经减少CsA剂量,2例Scr恢复,2例肾功未恢复退出治疗。B组退出比例及并发症发生率均明显高于A组,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3　2组临床并发症比较(n,%)

注:与A组比较,*P<0.05

2.3缓解和未缓解患者的临床资料比较进一步分析缓解和未缓解患者治疗前临床资料,2组在性别、年龄、高血压比例、24 h尿蛋白定量和病理分期及eGFR的差异有统计学意义(P均<0.05),见表4。

表4　缓解组和未缓解组临床资料的比较

注:与缓解组比较,*P<0.05

3　讨论

3.1老年膜性肾病治疗方案Cattran等提出对IMN患者根据危险分层进行治疗,对于低危患者(Scr正常,尿蛋白<4 g/d,维持6月,病情恶化的风险小者)仅予ACEI、ARB、抗凝、调脂、控制血压等对症治疗,定期检测尿蛋白和肾功能;对中危患者(Scr正常或接近正常,尿蛋白4～8 g/d,维持6月)应先对症治疗观察6月,如出现肾功能恶化或6月内不缓解,再予免疫抑制剂[糖皮质激素联合苯丁酸氮芥或环磷酰胺(Cyclophosphamide CTX)];若为高危患者(肾功能不正常,或肾功能恶化和或尿蛋白>8 g/d已达6月),在中低危患者治疗方案基础上,给予激素联合细胞毒性药物治疗;若治疗无效,并出现肾功能恶化,可选用CsA、吗替麦考酚酷(MMF)或他克莫司(FK506)等新型免疫抑制药。

亦有研究对联合治疗中不同免疫抑制剂治疗的转归进行比较, 环磷酰胺(CTX)组、MMF组、CsA组总缓解率总体上差异无统计学意义(P>0.05),但泼尼松龙联合CsA治疗缓解率最高。治疗前的肾功能是影响预后的重要因素[4-5]。

Goumenos等对激素分别联合CsA与细胞毒性药物在IMN患者中的疗效进行了比较,结果表明CsA相对细胞毒性药物有较高的缓解率(85%比55%)和较少的不良反应。为此Cattran等探讨用CsA治疗IMN建议小剂量，每天3～4 mg/kg,维持≥6月;同时作者认为:复发再用CsA有效,建议每天1～3 mg/kg,维持>2年,小剂量通常不会造成高血压,合并肾功能不全减药后可恢复。

上述结论均是成人IMN结果,目前资料对于老年IMN治疗报道较少。对于老年IMN等应积极治疗争取缓解,同时应较多地权衡老年人的特点及激素长期治疗的不良反应。所以老年IMN的激素及免疫抑制剂治疗一直存在很大的争议。大量循证医学研究结果显示,无论是短期还是长期单用口服糖皮质激素对诱导IMN患者临床缓解及肾功能保护方面均无明显益处;Schieppati等对表现为PNS的1025例IMN患者应用免疫抑制剂进行系统评价,结果发现单用糖皮质激素不能提高蛋白尿的完全缓解率及部分缓解率,也不能提高肾脏的长期存活率。

3.2治疗方案的常见不良反应大剂量激素联合免疫抑制剂不良反应较大,糖皮质激素体内代谢速率与年龄呈负相关,由于增龄所致多种脏器功能减退以及老年人伴有心脑血管疾病等,老年肾脏病患者的临床表现更为复杂,对同一治疗方案的疗效和耐受性也与非老年人患者有所不同。老年人的清除率比年轻人减少1/3,同时老年人使用时更容易诱发感染、高血压、类固醇糖尿病、骨质疏松等并发症,甚至危及生命。故不主张使用。对疗程长估计疗效不确定的老年病人用偏小剂量长期激素治疗对预后有利。单独使用免疫抑制剂治疗IMN合并NS患者的随机对照研究较少,联合糖皮质激素在缓解蛋白尿和保护肾功能方面已证明有效(循证医学A级证据),但在老年IMN治疗方面存在较为严重的不良反应,如CTX、MMF、雷公藤多苷均存在血管炎症、严重的胃肠反应、骨髓抑制、感染及出血性膀胱炎等,对于相当一部分老年患者没有明显效果,不宜作为治疗老年IMN的常规用药。

文献报道,使用钙调磷酸酶抑制剂环孢素A,即使是小剂量也能够显著改善IMN蛋白尿及肾功能恶化。但单用小剂量CsA治疗老年IMN未见报道。故本研究尝试单用小剂量CsA治疗老年IMN患者。

3.3单用小剂量CsA组和小剂量CsA联合小剂量激素疗效本研究结果表明:无论单用小剂量CsA组还是小剂量CsA联合小剂量激素组,在蛋白尿完全缓解率、部分缓解率、总缓解率方面二组均无明显统计学差异。小剂量CsA联合小剂量激素组退出比例及并发症发生率均明显高于小剂量CsA组,表明即使是小剂量激素仍会出现一定程度的不良反应。2组在性别、年龄、高血压比例、24 h尿蛋白定量和病理分期等方面的差异有统计学意义,缓解组治疗前Scr明显低于未缓解组,而eGFR明显增高提示IMN治疗效果与患者性别、年龄、治疗前蛋白尿水平、病理轻重及肾功能水平相关。

综上所述,作者认为治疗老年IMN,无论小剂量激素联合小剂量CsA,或单用小剂量CsA均有效,表现在能够显著改善患者的预后。尤其是单用小剂量CsA治疗老年IMN,不但有效,而且不良反应较联合激素更少,可临床安全使用,当然,本文观察例数仍较少,有待于进一步大样本观察总结。

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Clinical observation of low-dose ciclosporin A in treatment for idiopathic membranous in the elderly patients

GAODong-mei,LIMing-xu,YUYong-wu,ZHANGZhi-yong,ZHAOHai-dan,XIAOFeng-lin.

DepartmentofNephrology,NavyGeneralHospitalofPLA,Beijing100048,China

ObjectiveTo compare the clinical effects of ciclosporin A (CsA) with CsA combined with low-dose prednisolone for idiopathic membranous nephropathy (IMN) in the elderly patients.MethodsTwenty-seven elderly patients with IMN, with pathologic stage of Ⅰ-Ⅱ membranous nephropathy(MN) were enrolled in this study. The patients were divided into two groups. Group AP>0.05); The rate of complete remission and the rate of partial remission showed no significant difference between the two groups. The dropout rate of group B was 30.8%, compared with 14.3% in group A, with no significant difference (P=0.385). The incidence rate of complication in group B was 84.6%, compared with 35.7% in group A (P=0.018). The patients achieving remission showed significant differences in gender, age and eGFR before treatment, 24 h urinary protein excretion and pathological staging with the patients achieving non-remission (P<0.05).ConclusionsLow-dose CsA shows similar effects on IMN with low-dose CsA combined with low-dose hormone therapy, with less side effects and complications. Low-dose CsA program could be used in the elderly patients with IMN.

low-dose CsA (2 mg/kg/d); Group B

small dose of prednisolone (0.5 mg/kg/d) in combination with low-dose CsA (2 mg/kg/d). The treatment course was more than 6 months, and the follow-up period was more than six months. The clinical efficacy and the incidence of side effects and complications were recorded and compared between two groups.ResultsThere was no significant difference in gender, age, pre-treatment serum creatinine, eGFR, and 24 h urinary protein excretion between the two groups (

idiopathic membranous nephropathy; low-dose; corticosteroids; ciclosporin A

100048北京市，中国人民解放军海军总医院肾脏病科

李明旭，Email：lmx1964bw@sina.com

R 692

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2016.02.021

2015-03-16)