张昊综述，吴永健审校



综述

经导管主动脉瓣置换术的进展与未来

张昊综述，吴永健审校

自经导管主动脉瓣置换术（TAVR）进入临床，主动脉瓣狭窄（AS）患者的治疗发生了革命性的改变。过去，无外科主动脉瓣置换手术（SAVR）机会的患者只能选择药物治疗或球囊扩张术，现在TAVR已经成为无传统外科手术机会或高危手术风险的严重AS患者的一种选择。欧美国家开展了TAVR的注册研究，定期发布年度报告，反映了既往TAVR的发展。随机对照临床试验相继报道了最终或阶段性结果，进一步肯定了TAVR的效果。然而TAVR的并发症影响了手术的效果和患者的预后。我国的TAVR尚处起步阶段，需要符合国人特点的自主设计瓣膜，在解决了上述问题后，TAVR定能成为医师和患者治疗AS更有力的武器。

综述；主动脉瓣狭窄；经导管主动脉瓣置换术；外科主动脉瓣置换手术；

过去半个世纪，外科主动脉瓣置换手术（SAVR）一直是严重主动脉瓣狭窄（AS）患者的标准治疗方案。然而，高龄伴有合并症的患者手术风险高，术后恢复慢。据统计，至少1/3严重AS的患者无法进行SAVR，医学界一直在探索创伤更小的导管技术。2002年Cribier等［1］完成了首例人类经导管主动脉瓣置换术（TAVR）。至今全球超过750个中心已完成30万例TAVR。指南提出，无传统外科手术机会或高危手术风险的严重AS患者，如预期寿命大于1年，可行TAVR ，无手术机会患者推荐级别为I类B；高危手术风险的患者推荐级别为IIa类B。

1 注册研究

欧美大国开展了TAVR的注册研究（表1），定期发布年度报告。英、法、德于2007年开始TAVR注册研究［2-4］。德国在欧洲发展最快，2013年手术量超过同期SAVR的手术量［4］。美国自2011年开展注册研究［5］， 手术量后来居上，2014年超过英法德总和。

表1 各国TAVR注册研究

2 临床试验

近期几个重要的临床试验都报道了最终或阶段性结果（表2）。Partner1旨在评估第一代球囊扩张型瓣膜Sapien的效果，结果表明［6， 7］：TAVR应用于无法行SAVR患者较保守治疗带来更大获益；应用于高危手术患者较SAVR效果相当，试验后期患者的死亡率及中、重度瓣周漏的发生率较前明显降低。CoreValve US试验旨在评估第一代自膨型瓣膜CoreValve的效果，结果表明［8， 9］：TAVR应用于SAVR极高危患者可获得较好的预后；应用于中、高危外科手术风险患者较SAVR组生存率更高。CHOICE试验为比较球囊扩张型瓣膜和自膨型瓣膜的效果，采用第二代球囊扩张型瓣膜Sapien XT对比自膨型瓣膜CoreValve，结果表明［10］：球囊扩张型瓣膜和自膨型瓣膜预后差异无统计学意义。NOTION试验中82%的患者为低危患者（STS评分＜ 4）［11］，结果表明TAVR 与SAVR组预后相当。

3 新一代瓣膜

3.1 球囊扩张型瓣膜

研究人员不断开发新一代瓣膜。第二代球囊扩张型瓣膜Sapien XT严重血管并发症及出血风险较Sapien显著降低［12］。第三代球囊扩张型瓣膜Sapien 3已获FDA批准，术后反流的发生率较Sapien XT显著减低［13］。（图1A）

自膨型瓣膜CoreValve、Evolut R（图1B）是新一代自膨型瓣膜，具有可回收的特点，已获FDA批准，入组患者30天死亡率、卒中发生率、严重瓣周漏均为0［14］。Portico、ACURATE、CENTERA（图1C、1D、1E）也即将进入临床，初期研究已验证其效果。

3.2 其他瓣膜释放技术

Direct Flow为无金属可回收瓣膜（图1F），采取环膨胀模式，可有效降低瓣周漏发生率，Discovery研究入组患者 30天死亡率1%、卒中发生率5%；1年死亡率10%，死亡+卒中发生率15%，严重瓣周漏发生率0%［15］。Lotus采用独特的机械膨胀模式（图1G），自适应性的外膜可封住任何小的残余间隙， Lotus较CoreValve可减少死亡率及瓣周漏的发生率［16］。综上，新一代的瓣膜具有可通过更小的鞘管，瓣周漏发生率降低，可回收等特点。

表2 经导管主动脉瓣置换术各项临床试验情况

图1 各代、各型进口瓣膜图

4 并发症与预后

TAVR发展中的关键一步是发现和处理并发症。常见的并发症有卒中、瓣周漏、心律失常、血管并发症和出血，较罕见的有冠状动脉阻塞、瓣环撕裂、亚急性心内膜炎等。GARY注册研究共录入TAVR患者15 964例［17］，平均年龄81岁，平均STS评分5.0，定义严重并发症为：手术当天死亡、转开胸手术、动脉夹层、瓣环撕裂、需机械支持的低心排量，发生率为5%。危险因素为：女性、术前纽约心脏协会心功能（NYHA） IV级，左心室射血分数（LVEF）＜30%、术前应用静脉强心药、动脉血管病变、高度钙化。

4.1 卒中

ADVANCE试验中卒中发生率术后1天：1.4%，术后30天：3%，术后2年：5.6%［18］。急性肾损伤、严重血管并发症、女性是早期卒中的危险因素。目前已有几种栓塞防护装置进入临床试验［19］，Montage由分别放置在头臂干和左颈总动脉的两个滤网组成，可收集术中的碎屑。Embol-X是放置在升主动脉的滤网，以前应用于开胸手术，现应用于TAVR同样可有效降低卒中的发生率。TriGuard也是放置在主动脉弓的滤网，应用该装置的DEFLECT III临床试验入组患者术后30天磁共振评估新发缺血病变：TriGuard组：11.5%，对照组：26.9%。TAVR术后抗栓药物的选择仍存在争议，部分研究表明单抗在不增加卒中风险的基础上减少了大出血风险。

4.2 起搏器植入

患者的基线数据如术前右束支传导阻滞，植入瓣膜直径/左心室流出道直径，更小的左心室舒张末期直径，更小的房室间隔膜部长度、瓣膜释放位置过深是永久起搏器植入的独立风险因素［20］。术后新发的左束支传导阻滞是否需要永久起搏器仍有很大争议。

4.3 急性肾损伤

急性肾损伤可能与TAVR术中对比剂的用量较大，术中血流动力学急剧改变相关。Protect-TAVR试验表明RenalGuard系统可有效降低急性肾损伤的发生率［21］。

4.4 瓣周漏

瓣周漏是TAVR术常见的并发症，即使轻度瓣周漏也可使术后1年的死亡率和再入院率增加［22］。发生瓣周漏最常见的原因依次为：支架流入道部分未完全贴合主动脉瓣环，放置位置过低，患者自身主动脉瓣环/植入瓣膜大小不匹配，Amplatzer血管封堵器是治疗瓣周漏的一种方法。TAVR术中选择合适大小的瓣膜尤为重要，瓣膜过小可导致瓣周漏及固定不良，过大则可能导致冠脉闭塞、房室传导阻滞、二尖瓣损伤、主动脉旁血肿、室间隔及主动脉根部撕裂。

4.5 出血和血管并发症

出血是TAVR主要并发症之一，一项临床试验比较了术中应用肝素和比伐卢定出血的风险，结果显示比伐卢定较肝素组大出血风险未降低［23］。血管并发症是影响TAVR术后恢复的重要因素，CONTROL试验研究表明［24］，血管闭合器ProGlide较ProGlide发生血管并发症风险更低。

4.6 瓣膜功能损伤

与SAVR术后瓣膜功能损伤类似，TAVR瓣膜也存在心内膜炎、瓣膜结构改变、瓣膜血栓等并发症。亚急性心内膜炎是TAVR较为罕见的并发症，近一半患者死亡［25］，对于瓣膜血栓的患者，给予华法林的患者较双重抗血小板治疗可更有效的改善瓣膜运动。

TAVR患者的长期预后越来越得到重视。患者的基线情况［慢性阻塞性肺病、心房颤动、LVEF＜40%、低跨瓣压、中-重度的二尖瓣狭窄、肺动脉压＞60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）］及手术因素（经心尖途径、中度或重度主动脉瓣反流）是心力衰竭发生的独立危险因素；LVEF＜ 40%，新发的左束支传导阻滞是心原性猝死的独立危险因素［26］。最近，科研人员研究了TAVR术后血流动力学的改变［27］：术后跨瓣压差平均增加（0.30 ± 4.99）mmHg/年，缺少必要的抗凝治疗，瓣膜内植入瓣膜，高体重指数，应用小瓣膜的患者血流动力学紊乱发生率高。患者的一般健康状态对死亡率同样有重要影响，健康状态极差的患者手术1年的死亡风险可增加1倍；术前步行速度慢的患者术后30天死亡率增加35%［28］。 如STS评分、EuroSCORE评估SAVR风险一样， 研究人员在探索TAVR手术的风险评分，如PARTENER SCORE、FRANCE SCORE等［29］。

5 未来研究方向

TAVR无疑为我们治疗严重AS提供了一个有利的武器。CoreValve US试验中对比了TAVR与SAVR的花费收益比：虽然TAVR手术费用较SAVR高，但TAVR患者住院时间更少，取得质量生存年的获益。目前，我们仍面临很多挑战：首先，已证实TAVR应用于无法行SAVR及SAVR高危患者的效果，是否可扩展于中低危患者还需进一步临床试验。Partner IIa 2年期的试验结果刚刚公布，表明TAVR应用于中危患者与SAVR预后相当［30］，SURTAVI试验结果也将于今年公布，为指南的更新提供依据。第二是TAVR相关的并发症，新一代瓣膜具有可通过更小的鞘管，减少瓣周漏的发生，术中可回收等特点，有效降低并发症的发生率。第三是TAVR瓣膜的耐久性，瓣膜植入后5年效果肯定，更长期效果尚需验证。第四是TAVR的适应症仍在不断拓展：如单纯主动脉瓣反流，主动脉瓣二瓣化畸形，原有植入瓣膜的退化，二尖瓣、三尖瓣、肺动脉瓣瓣膜的置换等。

与欧美国家相比，我国的TAVR尚处于起步阶段应用前景广阔［31］，而国人更高的主动脉瓣二瓣畸形发生率，更高的钙化积分带来了更大的挑战。因此，中国TAVR技术的发展不能完全照搬国外的经验，需要自己的临床试验和自行设计的瓣膜。2012年应用国产Venusa-A瓣膜的中国首例TAVR诞生（图2A），早期注册研究共纳入101例患者（结果未发表），平均年龄75.6岁，平均STS积分：6.7，死亡率30天：4.95%，1年：5.94%。需特别指出的是，该组患者平均钙化积分1307，二瓣化畸形高达39.6%，均显著高于国外患者。J-ValveTM是为单纯主动脉瓣反流设计的瓣膜（图2B）。另外两款国产瓣膜VitaFlow、Taurus One也已进入临床研究（图2C、2D）。某些患者主动脉瓣环的解剖特点特殊，可能使支架产生形变，造成术后主动脉瓣反流。精确的计算机断层摄影术重建技术，3D打印技术可帮助医生更精确的了解病变瓣膜的解剖特点。最近，研究人员开发了一种软件用于模拟每个患者植入瓣膜的手术过程。相信在不远的将来，TAVR将成为严重AS患者的一种标准治疗方案。

图2 国产瓣膜

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（编辑：常文静）

100037 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心内科

张昊 住院医师 博士 主要从事冠心病临床研究 Email： zhanghaofw@126.com 通讯作者：吴永健 Email： fuwaihospital@hotmail.com

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1000-3614（2016）07-0711-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.07.021

（ 2016-02-17）