曹玉婷， 刘骞峰,*， 冯光军

(1. 西安建筑科技大学 理学院，陕西 西安　710000； 2. 西安瑞联新材料股份有限公司，陕西 西安　710000)



·制药技术·

泰地唑胺的合成工艺改进

曹玉婷1， 刘骞峰1,2*， 冯光军2

(1. 西安建筑科技大学 理学院，陕西 西安710000； 2. 西安瑞联新材料股份有限公司，陕西 西安710000)

以4-溴-3-氟苯胺为原料，用氯甲酸苄酯保护氨基后，采用一锅两步法制得关键中间体——N-苄氧羰基-3-氟-4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]苯胺(6)； 6在二异丙基氨基锂作用下与(R)-丁酸缩水甘油酯经环合反应合成了泰地唑胺，总收率53.2%，含量98.5%，其结构经1H NMR和LC-MS确证。

4-溴-3-氟苯胺； 泰地唑胺； 一锅法； 药物合成； 工艺改进

磷酸泰地唑胺是美国卡比斯特制药公司开发的一种噁唑烷酮类抗生素。该药进入人体后,可在磷酸酶作用下转化为具有生物活性的泰地唑胺【1，化学名为(5R)-3-{4-[2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基}-5-羟甲基噁唑烷-2-酮】。1通过与细菌核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成，对治疗金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林及耐万古霉素金葡菌)、各种链球菌及肠球菌等革兰氏阳性菌引起的成人急性细菌性皮肤和皮肤组织感染[1-2]有较好效果。与第一代噁唑烷酮类抗生素利奈唑胺相比，1不仅减少了耐药菌的出现，还具有增强药效和缩短治疗持续时间的双重优势。此外，在抗菌活性、安全性及耐受性等方面也得到了明显改善[3-4]。

1的合成方法主要有：Weon等[5]以间氟苯胺为原料，用氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)保护氨基，在丁基锂作用下与R-丁酸缩水甘油酯(7)环合生成(5R)-3-(3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮，对芳环进行选择性碘代，与六丁基二锡作用制得有机锡化合物，再与2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-5-溴吡啶(5)经Stille偶联合成1。……