施雯慧 张学宁 李 瑛

江苏省计划生育科学技术研究所(南京，210036)

·专题研究·

TCu220C宫内节育器因症终止结局的系统评价

施雯慧 张学宁 李 瑛*

江苏省计划生育科学技术研究所(南京，210036)

目的：评价TCu220C宫内节育器(IUD)因症终止情况以及不同产地、实施地区、放置时期对其影响，为安全避孕提供科学依据。方法：检索PubMed、EMBASE、中国知网、万方等9个数据库和相关网站，根据纳入和排除标准收集筛选自数据库收录至2014年5月31日国内外发表的中英文文献进行质量评价。数据提取后使用Open meta analyst对纳入文献进行分析。检索结果：纳入28个涉及TCu220C IUD因症终止结局的RCT和准RCT研究共31篇文献、43239例观察对象，其中TCu220C组15794例。结果：国外产TCu220C的因症终止率远高于国产TCu220C；发达国家的因症终止率远高于发展中国家；哺乳期放置TCu220C的因症终止率高于月经间期和其他时期放置。结论：TCu220C IUD的因症终止率随着随访时间呈上升趋势，使用12年时高达24.3%，且国内外存在明显的地区间差异，哺乳期放置IUD的因症终止风险升高。提示医务人员应关注TCu220C IUD使用的风险人群(如哺乳期放置)，减少因症终止，促进避孕安全。

TCu220C宫内节育器；安全性；因症终止；系统评价

因症终止是指因副反应严重而导致取出宫内节育器(IUD)，是描述IUD副反应、评价其安全性的重要指标。原国家人口计生委发布的《12万例宫内节育器避孕效果调查报告》[1]指出，20年来，虽然IUD避孕有效率明显提高，品种大量增加，但副反应(出血、感染、腹痛、腰痛)却没有下降。近5年监测数据表明[2]，出血和疼痛分别居不良事件的第2和第4位，占所有合格报告的27.62%和6.65%。TCu220C IUD是最早引入我国并广泛应用的IUD[3-4]，但国内对有关TCu220C IUD系统评估的结论与大样本多中心随机化研究的结果不太一致，与世界卫生组织(WHO)的结果也不尽相同[5-13]。与同类产品比较，因其使用时间长、使用比例高，其人群使用的安全性具有重要的公共卫生意义。本文采用meta分析方法对国内外TCu220C IUD随机对照试验(RCT)研究结果进行分析，重点关注TCu220C IUD的因症终止率结局指标，并对其在不同地区、不同放置时期的使用效果进行评价，从而对其安全性进行综合分析与评估。

1 资料与方法

1.1 文献的纳入与排除标准

研究类型为RCT，研究对象必须进行随机化分组，语种为中英文。研究对象为使用TCu220C和含铜IUD避孕的健康妇女，无论何时置入。使用TCu220C和其他含铜IUD；有明确的随访时间，失访率<20%。结局指标为IUD因症终止率。排除标准：①未明确使用TCu220C，未明确说明所用的IUD相关信息(如生产厂家、具体型号类别等)；②文献内容或设计存在严重错误；③相关数据存在明显偏差或主要数据不全且联系作者或通过计算方式仍未获得的文献；④重复发表的文献，或根据内容判断存在明显雷同的文献。

1.2 文献检索

检索数据库包括PubMed、EMBASE、CENTRAL、POPLINE、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库(Wanfang)、中国生物医学文献数据库(CBMDisc)、中文生物医学期刊引文数据库(CMCI)。检索网站包括Clinical Trials、Current Controlled MetaRegister、FDA、WHO、中国临床试验注册中心、相关企业网站(Bayer、惠氏)。检索时间限定自数据库收录至2014年5月31日，文献语种限制为中英文。确定文献检索策略后，完成文献的数据库(网站)检索，结果以题录形式导入EndNote X7文献管理软件。

1.3 文献筛选、质量评价与资料提取

由两名评价者独立进行文献质量评价和资料提取，如遇分歧提交项目组与第三方评价者讨论解决。对纳入分析的RCT或准RCT采用“偏倚风险评估”标准进行文献质量评价[14]，包括随机分配方法、分配隐藏、实施者和参与者双盲、结局评估中的盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源等7个方面。采用EpiData3.1软件构建信息录入系统，提取文献基本信息、研究对象信息、使用IUD相关信息、主要结局指标、次要结局指标、文献质量评价等。资料提取由经过培训的2个研究人员平行双录入，并进行一致性检验。

1.4 统计分析

用Open meta analyst软件进行数据分析，若各研究结果间无显著异质性，则采用固定效应模型进行数据合并，计算合并Pr值及其95%可信区间；若各研究结果间有显著异质性，则采用校正后的Dersimonian-Laird 随机效应模型计算合并Pr值。对于分类变量，采用亚组分析检验组间是否有差异。

2 结果

TCu220C IUD的因症终止分析涉及28个RCT研究、31篇文献、43239例观察对象，国内20个、国外8个，随访时间为1～12年不等，纳入研究的文献见《TCu220C宫内节育器安全性有效性的综合评估》[15]。单组合并显示，随访时间为1、2、3、4、5、8、10、12年时，TCu220C IUD的因症终止率分别为4.1%、6.6%、4.6%、6.4%、5.6%、20.1%、15.6%、24.3%，随着随访时间呈现上升趋势。

2.1 不同产地的TCu220C IUD因症终止率比较

按IUD产地(国内和国外)进行分层分析，根据随访时间的不同，分别合并国产TCu220C和国外产TCu220C的因症终止率(第3、4、5年随访结果只涉及国产、第8、12年随访结果只涉及国外产)。结果显示，第1、2、10年随访，国外产TCu220C的因症终止率均远高于国产TCu220C，见表1。国内组研究结果相对集中，而国外组中3个研究Gao Ji(1986)、Sung Shih(1984)、Gaston Farr(1994)的结果与组内其他研究差异较大，其中Gao Ji(1986)为在中国北京进行的研究，Sung Shih(1984)为在中国天津进行的研究，Gaston Farr(1994)为在菲律宾和墨西哥(均为发展中国家)进行的研究。见图1。

表1 应用不同产地TCu220C IUD各随访时因症终止情况

*差异有统计学意义△Proportion

图1 TCu220C IUD因症终止率的meta分析(随访1年，按IUD产地分组)

2.2 不同研究地区TCu220C IUD因症终止率比较

以1年随访结果为例，将国外产TCu220C组内的研究再按实施地区分层(发达和发展中国家)。结果显示：发展中国家的研究合并因症终止率为4.0%(95%CI：2.9%～5.2%)，与国产TCu220C组的因症终止率差异无统计学意义；而发达国家的合并因症终止率为14.5%(95%CI：9.5%～19.5%)，远高于国产TCu220C组和发展中国家组的因症终止率，见图2。仅按研究地区进行分层，对发展中国家1～5年随访的因症终止率、发达国家1、2年随访的因症终止率进行分析，第8、10、12年随访均涉及P.J.Rowl(1997)的多中心研究(既有发达国家又有发展中国家)，不予分层。结果表明，第1、2年随访，发展中国家的因症终止率均低于发达国家，有统计学差异，见表2。

表2 发达国家和发展中国家TCu220C不同随访时间的因症终止情况

*差异有统计学意义△Proportion

图2 TCu220C IUD因症终止率的meta分析(随访1年，按IUD产地和地区分组)

2.3 不同放置时期的TCu220C IUD因症终止率比较

在按研究地区分组的基础上再分析放置时期(月经间期、流产后即时、产褥期、哺乳期、其他时期)。以1年随访结果为例，发展中国家进行的研究中，月经间期放置的合并因症终止率为2.5%(95%CI：1.4%～3.5%)，哺乳期放置为9.6%(95%CI：5.4%～13.8%)，产褥期放置为3.0%(95%CI：-0.3%～6.3%)，其他时期放置为2.8%(95%CI：1.9%～3.6%)；哺乳期放置的因症终止率远高于月经间期和其他时期放置，与产褥期放置的差异无统计学意义；发达国家进行的研究中，流产后即时放置的因症终止率为11.7%(95%CI：8.3%～15.1%)，其他时期放置的合并因症终止率为14.5%(95%CI：9.5%～19.5%)，两个时期的差异无统计学意义，见图3。

图3 TCu220C IUD因症终止率的meta分析(随访1年，按地区和放置时期分组)

3 讨论

3.1 TCu220C因症终止率的地区差异

联合国人口基金会和世界卫生组织在80年代开展了两项大规模的多中心随机对照临床试验，一项比较TCu220C IUD和TCu380A IUD的临床效果，一项比较TCu220C、Nova T和WHO自主研发的含20μg左炔诺孕酮IUD的效果差异(含孕激素IUD和Nova T先后因为异位妊娠发生率、妊娠发生率显著高于TCu220C而退出试验)。其中，中国分别有2个和5个中心参与到这两项研究中，占研究对象总数的14.3%和28.7%。第8、10、12年的随访结果均显示[16]，无论是TCu220C组还是TCu380A组，中国中心的因症终止率低于非中国中心。其中，因疼痛或出血终止和仅因疼痛终止方面，中国中心的发生率均低于非中国中心，而在仅因出血终止方面，中国中心高于非中国中心。

本次meta分析中，首先按IUD产地进行分层的结果显示，国外产TCu220C的因症终止率均远高于国产TCu220C；再对使用国外产TCu220C的研究按地区进行分层，结果显示，同样使用国外产TCu220C(均由WHO提供)，在发展中国家进行的研究的因症终止率远低于发达国家。提示差异可能并非归因于IUD产地，而是研究地区。一项在孟加拉国进行的ACQUIRE项目研究结果表明[17]，居住在城区的妇女比农村妇女抱怨副反应问题更多，且在控制其他变量的情况下，地区差异确实是IUD终止使用的一个影响因素。

由此推测，地区因素对因症终止率的影响也是多种因素(如种族、文化、宗教、社会经济等)的综合作用。就本次meta分析结果而言，发达国家的研究对象对于出血(疼痛)、盆腔炎(感染)等的耐受性低于发展中国家研究对象，因而其因症终止率远高于后者。究其原因，可能由于国外的IUD使用对象在文化程度、经济水平、自我保健意识、健康权益、避孕认识和接受医疗服务及管理等方面与国内使用者不同，对于不良结局的认识也不同，致使TCu220C IUD因症终止率产生地区间的明显差异。

3.2 放置时期对因症终止率的影响

关于放置时期对IUD使用效果的影响，已有的研究结论并未达成一致。我国曾于1983年进行过6种不同放置时期(产时胎盘娩出后、剖腹产时胎盘娩出后、产后30～70天、中期妊娠引产后、钳刮术后和月经第3～5天放置)的多中心研究[18]，因症终止率未见显著性差异。王琨等[19]观察人工流产后和月经间期放置活性γ型IUD的临床效果，发现人工流产后组在随访的前3个月因症终止率高于月经间期组；随访第6～12个月，月经间期组持续高于人工流产后组，但差异并无统计学意义。本次meta分析结果表明，哺乳期放置TCu220C IUD的因症终止率高于月经间期和其他时期放置，由于哺乳期妇女子宫排异敏感性强，哺乳引起子宫反射性频繁收缩,且哺乳期妇女的子宫壁较软而相对较薄，使得TCu220C的横臂对子宫壁的刺激更为明显，可能是哺乳期妇女使用因症终止风险升高的主要原因。国内有关种类、放置时期和技术影响IUD失败的系统评价[20]，得到的结果是人工流产后即时和哺乳期放置IUD的脱落率可能较高, 哺乳期放置因症终止率低，但因纳入的16项研究中仅3个RCT，且有50%以上为病例对照研究和回顾性病例分析，进行的分析只是定性系统评价而并非meta分析，与RCT的meta分析结果之间缺乏可比性。

本研究报告了基于RCT的TCu220C IUD因症终止影响因素的meta分析结果表明，TCu220C IUD的因症终止率随随访时间上升，且存在明显的地区间差异，哺乳期放置IUD的因症终止风险升高。提示医务人员应严格掌握IUD使用适应证和禁忌证，关注风险人群(如哺乳期放置)，告知受术者注意事项，术后定期随访，及时发现问题及时处理，减少因症终止，促进TCu220C IUD的安全使用。

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[责任编辑：董 琳]

Systematical review of the TCu220C intrauterine device removed for medical reasons

SHI Wenhui, ZHANG Xuening, LI Ying*

JiangsuInstituteofPlannedParenthoodResearch

*Correspondingauthor:LIYing,Email:liying2008@qq.com

Objective: To evaluate TCu220C intrauterine device (IUD) removed for medical reasons, to know how IUD producer, regions of IUD using, or inserting time effected on IUD removal, and to provide scientific evidence for using contraceptives safely. Methods: 9 Databases were searched, such as PubMed, EMBASE, CNKI, Wanfang, related websites, and the article published time was limited before May 31st 2014. After quality assessments of all literatures and data extracted, data analysis was conducted by software of Open Meta analyst. Results: 28 randomized controlled trials (RCTs) and quasi RCTs about TCu220C IUD removal for medical reasons were included. In the systematical review, there were 43239 women were included and 15794 women were in TCu220C group. Rate of removal TCu220C IUD produced abroad was significant higher than that of produced domestic. Rate of removal TCu220C IUD in developed countries was significant higher than that in developing countries. Rate of removal TCu220C IUD which inserted during lactation period was significant higher than that of inserted during menstrual interval. Conclusion: Rate of TCu220C IUD removed increased along with using time prolong. At 12 years follow-up, the rate of IUD removed was as high as 24.3%, and there were significant differences between produced abroad and domestic. The risk of TCu220C IUD removal for medical reasons significantly increased when IUD inserted during lactation period. The result suggests that, in order to decrease rate of TCu220C IUD removed for medical reasons and to promote contraceptive using safely, providers should pay more attention to the users who has high risk of TCu220C IUD removed, such as inserted during lactation period.

TCu220C intrauterine device; Safety; IUD removed for medical reasons; Systematical review

2015-11-23

2016-01-19

10.3969/j.issn.1004-8189.2016.07

*通讯作者：liying2008@qq.com