李　琳,王晓良,彭　英

(中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京　100050)



抗阿尔茨海默病天然产物及其药理学研究进展

李琳,王晓良,彭英

(中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，北京100050)

中国图书分类号：R-05；R284.1；R745.705

摘要：阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，即老年性痴呆，是一种与年龄高度相关，以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。目前临床上常用的抗AD药物有多奈哌齐、加兰他敏及美金刚等，但其只能够改善中轻度AD患者的症状，并不能预防、终止和逆转AD进程的发展。因此，寻找有效预防、改善和治疗AD的药物迫在眉睫。我国运用中药治疗AD的历史悠久，且中药资源丰富，因此从天然产物中筛选和开发疗效确切、安全无毒的防治AD的药物具有得天独厚的优势。众多学者已经从中药及其有效成分着手进行了广泛的研究。该文将对石杉碱甲、银杏叶提取物、左旋丁基苯酞、二苯乙烯苷、人参皂苷等天然产物在AD治疗中的应用及已经完成的临床前研究进行综述。

关键词：阿尔茨海默病；天然产物；石杉碱甲；银杏叶提取物；左旋丁基苯酞；二苯乙烯苷；人参皂苷

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，即老年性痴呆，是一种常见的与年龄高度相关的神经退行性疾病。其临床上主要表现为进行性认知功能障碍、记忆力下降、语言和视觉空间技能障碍、行为和人格的改变，最终可能导致死亡[1]。AD的病理学特征主要包括细胞外由β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积形成的老年斑(senile plaques，SP)、细胞内以过磷酸化的Tau蛋白为核心形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary trangles，NFTs)和神经元的丢失[2]。AD的病因及发病机制尚不明确，Aβ毒性、Tau蛋白异常磷酸化、基因突变、神经递质缺失、氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症、胰岛素代谢异常、胆固醇代谢异常、金属离子与神经元凋亡等学说都参与了AD的发生[3-4]。近年来，国内外对AD的研究发展很迅速，但是目前仍未有完全有效的药物可以预防、治愈AD，临床上常用的多奈哌齐、加兰他敏及美金刚能够改善中、轻度AD患者的症状，但是并不能预防、终止和逆转AD进程的发展。由于中药在治疗AD疾病方面有着悠久的历史和丰富的经验，因此近年来，国内外众多学者从中药及其有效成分着手，针对治疗AD的天然药物进行广泛的研究。本文就石杉碱甲、银杏叶提取物、左旋丁基苯酞、二苯乙烯苷、人参皂苷等天然产物在AD治疗中的应用及已经完成的临床前研究进行综述。

1石杉碱甲

石杉碱甲(huperzine A，HupA)是从我国中草药蛇足石杉(Huperzia，serrata)中提取分离到的一种活性强的倍半萜类生物碱。石杉碱甲是一种高效、特异性强、可逆的胆碱酯酶抑制剂，通过抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholin esterase, AChE)的活性，减少乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)在突触后膜的分解，使其在突触后膜堆积，激活其相应受体而发挥作用。石杉碱甲已于1994年获中国食品药品监督管理局的批准在国内用于AD临床治疗，商品名哈伯因。各种成年及老年动物的实验和临床双盲试验的研究证实，HupA具有改善动物学习记忆功能障碍和改善AD患者健忘症状的作用。

除了抑制AChE的活性外，石杉碱甲还具有多重的神经保护作用。HupA可通过改善能量代谢保护细胞免受Aβ25-35的毒性。研究发现[5]，40 μmol·L-1Aβ25-35导致呼吸链受损，并降低氧化磷酸化的效率。HupA可通过以下几个方面减轻Aβ25-35对线粒体的损伤：保护线粒体膜的完整性；增加细胞膜电位；增强呼吸链复合物活性，尤其是复合物Ⅳ；逆转Aβ25-35对糖酵解和三羧酸循环中关键酶的影响；增加细胞腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)的水平；增强Na+-K+ATP酶活性；抑制细胞内ROS的积累。Aβ25-35还可使PC12细胞脂质过氧化增加，并使抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶(glutathion peroxidase，GSH-Px)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性降低，丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量增加，而HupA可逆转GSH-Px和SOD的活性的降低，并抑制MDA的增加[6]。

此外，在多种细胞模型中，HupA均表现出较好的抗凋亡作用。在Aβ25-35和十字花碱引起的细胞凋亡模型中，HupA可通过减少ROS的形成及降低caspase-3的活性而减少神经元的凋亡[7-8]；在氧糖剥夺(oxygen glucose deprivation，OGD)及过氧化氢(hydrogen peroxide，H2O2)模型中也发现，HupA可通过上调抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)及减少c-jun、促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2-associated X protein，Bax)、p53的上调而减少细胞的凋亡[9-10]。

石杉碱甲可调节APP的加工过程。研究表明，HupA 很有可能通过激活M1毒蕈碱样乙酰胆碱受体(M1-muscarinic acetylcholine receptor，M1-mAChR) /蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)级联通路及丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase ，MAPK)信号通路，促进淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein ，APP)的加工向非淀粉样途径进行，从而使可溶性淀粉样前体蛋白(secretory amyloid precursor protein- α，sAPPα)的生成增加，而具有毒性的Aβ生成减少，继而使后续的凋亡、氧化应激等减少，达到神经保护作用[11]。

铁离子可催化自由基生成和促进脂质过氧化，在氧化应激损伤中起重要作用。研究已证实老年斑、神经原纤维缠结等处都有铁结合点，去铁敏剂螯合铁离子后可以缓解AD损伤表现。石杉碱甲可降低APPswe/PS1de9双转基因小鼠脑内的铁含量。Huang等[12]发现，与野生型小鼠相比，APPswe/PS1de9双转基因小鼠脑内铁含量明显增高，口服给予6个月的HupA，转基因小鼠脑内铁含量明显降低，且皮层摄铁蛋白1的表达也下降。另外，HupA明显减少转基因小鼠皮层和海马的Aβ沉积和高度磷酸化的Tau蛋白水平。减少脑内铁离子水平是HupA抗AD治疗的一个新作用机制，已上市的其他治疗AD的药物，如多奈哌齐和加兰他敏无此方面的作用。

临床研究表明[13]，对于老年人轻度认知功能障碍的治疗中，多奈哌齐和石杉碱甲均安全有效，但是多奈哌齐起效更快，作用也更明显，而石杉碱甲有明显的价格优势，在临床也有很好的应用前景。

2银杏叶提取物

银杏是一种具有多种药理作用的中药，从银杏叶中提取的主要药用成分为总黄酮类及银杏内酯等，简称为银杏叶提取物(extracts of ginkgobilobaleaves，EGb)。目前，临床前和临床研究均表明，EGb有较好的抗AD作用，且耐受性良好。

EGb具有增加脑血流、清除自由基和抗脂质过氧化作用。EGb可明显改善痴呆大鼠学习记忆功能，增加大鼠脑组织中SOD、GSH-Px的活力，降低MDA含量，减轻海马CAl区病理组织学改变，提示银杏叶提取物有较强抗自由基作用，有一定的脑保护作用[14]。另有研究表明[15]，EGb的抗氧化作用有可能(或者部分)是通过促进谷氨酸半胱氨酸合成酶催化亚单位(glutamate cysteine ligase catalytic subunit，GCLC) 的生成实现的。

银杏叶提取物对一氧化氮(nitric oxide, NO)和神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)的表达也有一定的影响。nNOS神经元数目的减少伴有学习记忆能力的下降，提示一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)的这种变化参与了衰老导致的学习记忆能力的减退。研究发现[16]，在大鼠痴呆模型中，大鼠海马nNOS活性降低，导致NO水平下降，应用EGb治疗后， nNOS表达明显升高，提示EGb对大鼠学习记忆的改善作用可能与增强海马内nNOS和NO的表达有关。

EGb可改善海马细胞的神经可塑性。首先，EGb可改善老年鼠的长时程增强(long-term potentiation, LTP)的减少；其次，提前给予EGb可改善Aβ导致的海马树突密度的标记物脑发育调节蛋白(drebrin)的减少；再次，连续给予40和100 mg·kg-1的EGb成年小鼠和大鼠(非老年鼠)的神经增殖和分化明显增加[17]；此外，EGb可改善线粒体功能紊乱导致的突触丢失和损伤，增强突触发生，同时促进海马神经元细胞增殖环磷腺苷( cyclic adenosine monophosphate, cAMP)反应元件结合蛋白质(cAMP-responsive element binding protein，CREB)的磷酸化，且增加脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)的表达。

EGb可减少Aβ的产生。研究表明[18]，游离胆固醇可能参与了APP和Aβ的生成。在老年大鼠模型中，EGb减慢脑内游离胆固醇的循环，减少APP和Aβ的生成；在PC12细胞中，EGb可减少APP的生成，并抑制胆固醇诱导的APP产生过量；在人类的NT2细胞中，EGb可减少游离胆固醇的聚集并增加其外流。由此不难看出，EGb可通过改善游离胆固醇的循环和细胞内游离胆固醇的水平，减少Aβ的生成。

此外，长期给予EGb可抑制Aβ导致的小胶质细胞激活，减少小胶质细胞分泌的炎症因子肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白介素1β(interleukin-1β，IL-1β)，并抑制凋亡因子caspase-3的激活。

3左旋丁基苯酞

左旋丁基苯酞(L-3-n-butylphathlide, L-NBP)是中国医学科学院药物研究所从芹菜籽中提取得到的单体化合物，后合成消旋丁基苯酞(DL-NBP)，DL-NBP(恩必普)现在已广泛应用于临床脑卒中的治疗。我们前期研究发现L-NBP比DL-NBP有更好的神经保护作用。除了抗脑缺血作用外，在多种动物模型上L-NBP显示了认知改善作用。

在慢性脑低灌注所致血管性痴呆大鼠和老年鼠模型上，L-NBP可明显改善大鼠的学习记忆缺失，提高乙酰胆碱转移酶(choline acetyltransferase，ChAT)活性，剂量依赖性地降低AChE的活性，抑制自由基的产生和胶质细胞的活化，并对白质稀疏有一定改善作用[19-20]。L-NBP通过抑制Tau蛋白的磷酸化和糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3，GSK-3)的beta亚型 (GSK-3β)的活化，减少氧化损伤和星形胶质细胞的活化，抑制神经细胞凋亡，改善Aβ1-40持续侧脑室灌流所致的大鼠空间学习记忆和工作记忆损伤[21]。

AD转基因小鼠是目前使用最为广泛的评价抗AD药物的动物模型。在APP/PS1和APP/PS1/Tau-AD转基因小鼠动物模型上，L-NBP明显改善转基因小鼠的学习记忆缺失，减少Aβ的生成和淀粉样斑块在脑内的沉积，降低Tau蛋白磷酸化，抑制胶质细胞的活化[22]。

L-NBP可使APP的加工向非淀粉样途径发展，减少Aβ的生成，增加sAPPα的生成，从而减少Aβ的沉积，进而减轻Aβ引起的毒性[22]。

在SH-SY5Y细胞模型中，L-NBP可减少Aβ25-25引起的神经元凋亡和Tau蛋白异常磷酸化，并通过下调磷酸化的p38(phosphorylated-p38，p-p38)与磷酸化的c-jun N-末端激酶(phosphorylated c-jun N-terminal kinase, p-JNK)的表达,改善线粒体膜电位降低、超氧化物增加等线粒体功能障碍[23]。此外，L-NBP还可明显保护H2O2引起的细胞凋亡。以上结果提示L-NBP可能通过多靶点发挥抗AD的作用。

4二苯乙烯苷

二苯乙烯苷(2，3，5，4-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷，简称TSG)是何首乌(PolygonummultiflorumThunb)的主要水溶性成分，生品何首乌中TSG含量为2.666%，被认为是何首乌的主要有效成分。多种动物模型均表明，TSG可以提高模型动物的学习记忆能力。目前，二苯乙烯苷(泰思胶囊)已进入治疗AD的二期临床试验阶段。

TSG可明显提高慢性脑缺血大鼠海马蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A, PP2A)和微管相关蛋白2(microtubule-associated protein 2, MAP-2)的水平，使磷酸化的Tau蛋白去磷酸化，减少磷酸化的Tau蛋白，减少NFTs的形成[24]。

TSG能够抑制模型动物海马早老素-1(presenilin，PS-1)的表达，降低脑内APP和Aβ的生成；抑制Aβ对海马神经元细胞的损伤，保护海马神经元的完整性，促进神经发生[25-26]。

TSG提高皮层海马ChAT活性，同时降低AChE活性，有效促进ACh的合成并减少其分解；上调海马组织N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-asperate，NMDA)受体(NMDA receptor，NMDAR)的2B亚单位(NMDAR2B，NR2B)、磷酸化的CREB(phosphorylated-CREB，p-CREB)、神经生长因子(nerve growth factor，NGF)及神经营养因子-3(neurotrophins-3，NT-3)的表达，增加海马区突触素的表达，改善海马神经元突触超微结构，增加突触的数量，增强钙调蛋白激酶Ⅱ(calmodulin kinase Ⅱ，CaMKⅡ)磷酸化活性，提高突触的可塑性[27]。

同时，TSG还能够减轻大脑脂质过氧化水平，减轻Aβ诱导的自由基级联反应对神经元的损伤；降低皮层内炎症因子的水平；调节APP转基因鼠不同时期皮层和海马细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase， ERK)的磷酸化至正常水平，维持正常的细胞信号转导功能。

5人参皂苷

人参皂苷(ginsenosides)是人参(ginseng)的生物活性成分之一。目前已发现多种人参皂苷，其中Rg1和Rb1是最具代表性的，且近期研究证明，在多种动物模型中，人参皂苷活性成分Rg1和Rb1可防止记忆缺失，改善认知功能障碍。

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人参皂苷可降低Tau蛋白磷酸化。在5周龄Wistar大鼠脑片实验中，Rg1不仅降低Tau蛋白磷酸化，减少神经纤维缠结的形成，而且增加NMDA受体的1型亚单位(NMDAR1，NR1)和NR2B的表达，增强大鼠的学习记忆能力[28]。Rb1则可降低Aβ1-42导致的神经毒性和Tau蛋白的高度磷酸化，增加CREB的磷酸化，同时通过激活磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase ，PI3K)增加Akt 的磷酸化，并降低GSK3β的活性[29]。

人参皂苷减少Aβ的形成。在SAMP8小鼠模型上[30]，人参皂苷可明显减少小鼠脑内Aβ的含量，并明显增加海马可塑性相关蛋白，如磷酸化的NR1(phosphorylated-NR1，p-NR1)、磷酸化的CaMKⅡ(phosphorylated - CaMKⅡ，p-CaMKⅡ)、p-CREB和BDNF等的含量。在PC12细胞模型中[31]，Rg1不仅降低β分泌酶活性，减少Aβ的生成，还可以降低Aβ诱导的细胞毒性，减少NO的生成，抑制ROS的产生，抑制脂质过氧化，抑制细胞内Ca2+的增加，并降低caspase-3的活性。

人参皂苷可抑制炎症反应的发生。Li等[32]采用Aβ处理的THP-1单核细胞的上清液孵育SK-N-SH神经细胞中乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)释放明显增高，提示神经细胞有明显损伤，而给予Rg1，LDH从神经细胞释放明显降低。此外Rg1可逆转Aβ诱导的THP-1单核细胞释放的细胞因子IL-1β、白介素8(interleukin 8，IL-8)及TNF-α增加等，进一步保护神经元。人参皂苷Rb1也有类似作用。环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)和转录因子-κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)在炎症反应中起着重要的调控作用。 Wang等[33]研究发现，连续给予4周10 mg·kg-1的Rb1不仅明显改善Aβ1-42脑室注射大鼠的学习记忆的缺失， 而且下调COX-2和NF-κB等的表达。

此外，Rg1还可改善Aβ介导的线粒体功能紊乱，使线粒体膜电位升高，ATP水平升高，细胞色素C氧化酶活性升高，且细胞色素C释放减少；下调NF-κB通路和Akt、ERK激活，减少H2O2引起的细胞损伤；减轻Aβ1-42海马注射大鼠海马组织病理学异常，增加过氧化物增殖体激活受体γ和胰岛素降解酶(insulin-degrading enzyme, IDE)的表达。Rb1则可改善氯化铝诱导的ICR小鼠学习记忆缺失，同时降低Tau蛋白及GSK3的磷酸化水平，并升高PP2A的水平。由此可以看出，人参皂苷可通过多方面发挥其神经保护作用，为其进一步进入临床研究奠定了基础。

6姜黄素及其衍生物

姜黄素(curcumin)为姜黄的活性成分，可用作一种叫咖喱的香料，还可作为治疗炎症反应、癌症、艾滋病和其他疾病的中药。印度流行病学研究表明，作为姜黄素的发源地，印度70~79岁的人AD的发病率比美国低4.4倍，因此对姜黄素的神经保护作用研究越来越多。

多项研究表明，姜黄素可改善模型动物的认知功能障碍。且有研究表明[34]，BDNF-ERK信号通路的上调可能与姜黄素改善学习记忆功能有关。

姜黄素具有明显的抗炎作用。姜黄素可剂量依赖性地抑制Aβ导致的小胶质细胞中TNF-α、白介素6(interleukin-6，IL-6)、IL-1β和CD68的升高，其可能的机制是抑制ERK和p38[35]；另有Deng等[36]发现，姜黄素可能通过Neprilysin (NEP)基因的CpG去甲基化而抑制N2a/ APPswe细胞中Akt、NF-κB、COX-2和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的表达。

姜黄素可促进神经发生。研究表明[40]，姜黄素纳米粒可通过激活Wnt/β-catenin通路,上调细胞增殖和分化相关的蛋白，如reelin、巢蛋白(nestin)、轴突蛋白(neuronin)和stat3等，从而促进成年大鼠的神经发生，达到神经保护作用。

此外，姜黄素通过多种途径减少细胞凋亡，如抑制NMDA受体介导的细胞内Ca2+升高、减少ROS的产生、提高细胞膜电位及增加人端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)的表达等。

7山茱萸

山茱萸(Cornusofficinalis)为山茱萸科梓木属植物山茱萸的干燥成熟果肉，味酸、涩，入肝、肾经，是中医常用的名贵药材之一。近年来，多项研究表明山茱萸及其有效部位山茱萸环烯醚萜苷(cornel iridoid glycoside，CIG)及山茱萸多糖等具有较好的抗AD作用。

CIG是通过高速逆流层析技术经大量药效学导向的植化分离后，从山茱萸中提取的主要有效部位。研究发现，CIG能够降低Tau蛋白在多个位点的过度磷酸化修饰，从而保护微管结构和细胞形态完整。其作用可能是通过降低PP2A的非甲基化，提高PP2A活性使Tau蛋白去磷酸化[41]。山茱萸水提液也有微管保护作用，其可改善叠氮钠诱导的神经细胞骨架系统损伤，明显改善神经细胞的微管结构，增加微管相关蛋白的表达[42]。

D-半乳糖与Aβ注射联合应用大鼠模型中，山茱萸多糖和山茱萸水煎剂均可改善AD模型大鼠学习记忆的缺失，降低Tau磷酸化水平，提高c-fos的表达，降低AChE活性和PS1的表达，且其作用与多奈哌齐相当[43]。且有研究表明，山茱萸多糖可能通过抑制AD大鼠脑内GSK-3β活性表达，并增加磷酸化GSK-3β的含量，而减轻Tau蛋白磷酸化程度[44]。

山茱萸纳米制剂则可提高SOD活性、上调BDNF/酪氨酸激酶B(tyrosine kinases B，TrkB)/ERK的表达水平，提高突触素(synaptophysin，SYP)的表达，且纳米制剂的效果好于水提液组[45]。

此外，山茱萸还可通过其他多个方面发挥神经保护作用：抑制H2O2诱导的大鼠海马神经元的凋亡，增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，降低凋亡蛋白p53、Bax和caspase-3的表达等。

8淫羊藿

淫羊藿(EpimediumbrevicornumMaxim)为小檗科植物，是我国传统补益类中药, 其化学成分主要为黄酮类化合物、多糖、 木脂素等。其中以黄酮类化合物淫羊藿苷(icariin，ICA) 含量较多，目前已证明ICA 具有神经保护作用。

淫羊藿苷能够改善LPS侧脑室注射大鼠的学习记忆能力，抑制大鼠海马TNF-α、IL-6的分泌，并能够减少GFAP阳性细胞数，提示ICA可能通过抑制星形胶质细胞的过度激活提高大鼠的学习记忆能力[46]，淫羊藿总黄酮(EF)也有类似的作用。此外，ICA能够改善SAMP8小鼠脑线粒体的结构和功能，增加膜电位，减少ROS的产生。

淫羊藿总黄酮能抑制APP695基因转染的SH-SY5Y细胞的β-分泌酶(β-site APP cleaving enzyme，BACE 1)的活性，明显降低Aβ生成和分泌[47]。冈田酸模型中，EF能够增加大鼠Bcl-2的表达，降低Bax的表达，从而抑制细胞凋亡[48]。

9左旋黄皮酰胺

(-)-3S,4S,5R,6S-黄皮酰胺[(-)-3S,4S,5R,6S-clausenamide，(-)-Clau]是从芸香科植物黄皮中分离出的具有脑复康药效基团的化合物，其两个苯环周围均为亲脂性基团，使左旋黄皮酰胺易通过血脑屏障，在脑内有较多的积累，并易穿过细胞膜发挥作用。

研究表明，(-)-Clau可降低Aβ对分化的PC12细胞的神经毒性，增加PC12细胞的存活率，逆转Ca2+超载、减少ROS的生成，增强细胞膜电位，调节Bcl-2和Bax的平衡，降低p38的磷酸化，同时降低p53和caspase-3的表达[49]。

张静等[50]研究发现，(-)-Clau对Aβ25-35侧脑室注射大鼠皮层和海马神经元有保护作用，(-)-Clau可提高Aβ25-35侧脑室注射大鼠海马细胞蛋白合成能力，并可维持Aβ25-35侧脑室注射大鼠皮层神经元胞核和胞膜的完整性。在冈田酸(okadaic acid，OA)诱导的SH-SY5Y细胞模型中，(-)-Clau可抑制OA诱发的细胞毒性，维持琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase，SDH)的活力及减少LDH的释放，这表明(-)-Clau可保持线粒体的活性，维持细胞膜的完整性。此外，电生理实验证明(-)-Clau可诱导LTP的生成，增强学习记忆的形成。因此，(-)-Clau非常有潜力成为治疗AD的多靶点药物。

除上述外，还有一系列天然产物用于AD治疗的研究，如手掌参、葛根、北五味子粗多糖、绿茶多酚、丹酚酸、苁蓉总苷及川芎嗪等，均可改善痴呆模型动物的学习记忆功能，机制也多样化，如抗脂质氧化及清除自由基、抑制Aβ形成并降低其毒性等。

近年来，研究者从多方面开展中药治疗AD的研究，并逐渐深入，以现代医学对该病的病理认识为基础，结合实验室的检测手段，采用多种分析方法，从分子生物学水平上探讨中药治疗AD的多途径作用机制，使得对中药疗效的评价日趋客观化。我国中药资源丰富，从天然产物中筛选和开发疗效确切、安全无毒的防治AD的单味中药、中药有效成分及复方制剂等具有独特优势。目前，由于AD的发病机制不明确，这为AD治疗药物的研发带来了一定困难，但同时也为中药在AD中的作用研究带来了契机，中药作用温和持久且副作用小，且中药更注重机体整体的协调，也许将给AD的治疗开创新的局面。但是，中药所含的有效成分复杂，提取分离有效成分及成药难度大，因此结合我国资源优势，运用最新研究理论成果、现代科学技术，探索科学的研究方法，发掘有效的制剂，将为防治AD药物的开发开创新的局面。

参考文献

[1]Querfurth H W, Laferla F M. Alzheimer’s disease [J].NEnglJMed, 2010, 62(4): 329-44.

[2]Hyman B T. The neuropathological diagnosis of Alzheimer's disease: clinical-pathological studies [J].NeurobiolAging, 1997, 18(4 Suppl): S27-32.

[3]Hardy J, Selkoe D J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics [J].Sci, 2002, 297(5580): 353-6.

[4]Cohen T J, Guo J L, Hurtado D E, et al. The acetylation of tau inhibits its function and promotes pathological tau aggregation [J].NatCommun, 2011, 2: 47-54.

[5]Gao X, Zheng C Y, Yang L, et al. Huperzine A protects isolated rat brain mitochondria against beta-amyloid peptide [J].FreeRadicBiolMed, 2009, 46(11): 1454-62.

[6]Xiao X Q, Wang R, Han Y F, et al. Protective effects of huperzine A on beta-amyloid(25-35) induced oxidative injury in rat pheochromocytoma cells [J].NeurosciLett, 2000, 286(3): 155-8.

[7]Xiao X Q, Zhang H Y, Tang X C. Huperzine A attenuates amyloid beta-peptide fragment 25-35-induced apoptosis in rat cortical neurons via inhibiting reactive oxygen species formation and caspase-3 activation [J].JNeurosciRes, 2002, 67(1): 30-6.

[8]Zhang H Y, Tang X C. Huperzine A attenuates the neurotoxic effect of staurosporine in primary rat cortical neurons [J].NeurosciLett, 2003, 340(2): 91-4.

[9]Zhou J, Fu Y, Tang X C. Huperzine A protects rat pheochromocytoma cells against oxygen-glucose deprivation [J].Neuroreport, 2001, 12(10): 2073-7.

[10]Wang R, Xiao X Q, Tang X C. Huperzine A attenuates hydrogen peroxide-induced apoptosis by regulating expression of apoptosis-related genes in rat PC12 cells [J].Neuroreport, 2001, 12(12): 2629-34.

[11]Yan H, Zhang H Y, Tang X C. Involvement of M1-muscarinic acetylcholine receptors, protein kinase C and mitogen-activated protein kinase in the effect of huperzine A on secretory amyloid precursor protein-alpha [J].Neuroreport, 2007, 18(7): 689-92.

[12]Huang X T, Qian Z M, He X, et al. Reducing iron in the brain: a novel pharmacologic mechanism of huperzine A in the treatment of Alzheimer's disease [J].NeurobiolAging, 2014, 35(5): 1045-54.

[13]苗雅, 钟远, 燕虹, 等. 多奈哌齐和石杉碱甲治疗老年人轻度认知功能障碍的疗效对比研究[J]. 中华医学杂志, 2011, 30(10): 808-11.

[13]Miao Y, Zhong Y, Yan H, et al. Comparative clinical effectiveness of donepezil versus huperzine in elderly patients with mild cognitive impairment[J].ChinMedJ, 2011, 30(10): 808-11.

[14]吴禹, 胡长林. 银杏叶提取物对大鼠学习记忆能力的影响[J]. 现代预防医学, 2008, 35(13): 2585-6.

[14]Wu Y, Hu C L. Effects of ginkgo biloba extract on learning and memory ability in vascular dementia rats [J].ModernPrevenMed, 2008, 35(13): 2585-6.

[15]Liu X P, Goldring C E, Wang H Y, et al. Extract of Ginkgo biloba induces glutamate cysteine ligase catalytic subunit (GCLC) [J].PhytotherRes, 2008, 22(3): 367-71.

[16]绍丽, 王暖, 耿德勤. 银杏叶提取物对半乳糖致痴呆大鼠学习记忆及海马CAl区nNOS表达的影响[J]. 中国行为医学科学, 2007, 16(8): 673-5.

[16]Shao L, Wang N, Geng D Q. Effects of extracts of ginkgo biloba(EGb) on learning memory and hippocampus CA1 region nNOS activity in dementia rats induced by D-gal [J].ChinJBehaviMedSci, 2007, 16(8): 673-5.

[17]Muller W E, Heiser J, Leuner K. Effects of the standardized Ginkgo biloba extract EGb 761(R) on neuroplasticity [J].IntPsychogeriatr, 2012, 24(Suppl 1): S21-4.

[18]Yao Z X, Han Z, Drieu K, et al. Ginkgo biloba extract (EGb 761) inhibits beta-amyloid production by lowering free cholesterol levels [J].JNutrBiochem, 2004, 15(12): 749-56.

[19]Ma S, Xu S, Liu B, et al. Long-term treatment of l-3-n-butylphthalide attenuated neurodegenerative changes in aged rats [J].NaunynSchmiedebergsArchPharmacol, 2009, 379(6): 565-74.

[20]Peng Y, Xu S, Chen G, et al. L-3-n-butylphthalide improves cognitive impairment induced by chronic cerebral hypoperfusion in rats [J].JPharmacolExpTher, 2007, 321(3): 902-10.

[21]Peng Y, Xing C, Xu S, et al. L-3-n-butylphthalide improves cognitive impairment induced by intracerebroventricular infusion of amyloid-beta peptide in rats [J].EurJPharmacol, 2009, 621(1-3): 38-45.

[22]Peng Y, Sun J, Hon S, et al. L-3-n-butylphthalide improves cognitive impairment and reduces amyloid-beta in a transgenic model of Alzheimer's disease [J].JNeurosci, 2010, 30(24): 8180-9.

[23]Peng Y, Xing C, Lemere C A, et al. L-3-n-butylphthalide ameliorates beta-amyloid-induced neuronal toxicity in cultured neuronal cells [J].NeurosciLett, 2008, 434(2): 224-9.

[24]刘丽, 李林, 赵玲, 等. 二苯乙烯苷对慢性脑缺血大鼠学习记忆的影响[J]. 中国药理学与毒理学杂志, 2008, 22(2): 108-15.

[24]Liu L, Li L, Zhao L, et al. Effects of 2,3,5,4′-tetrahydroxystilbene-2-O-β-D-glucoside on learning and memory abilities of rats with chronic cerebral ischemia [J].ChinJPharmocolToxicol, 2008, 22(2): 108-15.

[25]邢颖, 张兰, 李林. 二苯乙烯苷对APP转基因小鼠学习记忆能力和脑内β-淀粉样肽表达的影响[J]. 中国新药杂志, 2006, 15(7): 510-3.

[25]Xing Y, Zhang L, Li L. Effects of tetrahydroxy-stilbene-glucoside on learning and memory abilities and cerebral β-amyloid expression in APP transgenic mice [J].ChinJNewDrugs, 2006, 15(7): 510-3.

[26]赵玲,李雅莉,张丽, 等. 二苯乙烯苷对高胆固醇血症致β-淀粉样肽增高大鼠模型的影响[J].中国药理学通报, 2005, 21(1):49-52.

[26]Zhao L, Li Y L，Zhang L, et al. Effects of tetrahydroxystilbene-glucoside on rat model of β-amyloid increase induced by hypercholesterol [J].ChinPharmacolBull, 2005, 21(1): 49-52.

[27]周琳. 二苯乙烯苷对阿尔茨海默病大鼠突触可塑性损伤的保护机制研究[D].中南大学, 2007.

[27]Zhou L. Study on the protection mechanisms of glucoside on synaptic plasticity injury in AD rats [D]. Central South Univ, 2007.

[28]Li X, Liu Y, Zhang X, et al. Effect of ginsenoside Rg1 on expressions of phosphory protein tau and N-methyl-D-aspartate receptor subunits NR1 and NR2B in rat brain slice model of Alzheimer's disease [J].JChinMateriaMedica, 2010, 35(24): 3339-43.

[29]Zhao R, Zhang Z, Song Y, et al. Implication of phosphatidylinositol-3 kinase/Akt/glycogen synthase kinase-3beta pathway in ginsenoside Rb1’s attenuation of beta-amyloid-induced neurotoxicity and tau phosphorylation [J].JEthnopharmacol, 2011, 133(3): 1109-16.

[30]Shi Y Q, Huang T W, Chen L M, et al. Ginsenoside Rg1 attenuates amyloid-beta content, regulates PKA/CREB activity, and improves cognitive performance in SAMP8 mice [J].JAlzheimersDis, 2010, 19(3): 977-89.

[31]陈晓春, 朱元贵, 陈丽敏, 等.一氧化氮诱导PC12细胞凋亡及人参皂苷Rg1的保护作用[J].中国药理学通报, 2002, 18(5): 516-9.

[31]Chen X C, Zhu Y G, Chen L M, et al. Nitric oxide induced PC12 cells apoptosis and the protective effect of ginenoside Rg1 [J].ChinJBull, 2002, 18(5): 516-9.

[32]Li W, Chu Y, Zhang L, et al. Ginsenoside Rg1 attenuates tau phosphorylation in SK-N-SH induced by Abeta-stimulated THP-1 supernatant and the involvement of p38 pathway activation [J].LifeSci, 2012, 91(15-16): 809-15.

[33]Wang Y, Liu J, Zhang Z, et al. Anti-neuroinflammation effect of ginsenoside Rbl in a rat model of Alzheimer disease [J].NeurosciLett, 2011, 487(1): 70-2.

[34]Zhang L, Fang Y, Xu Y, et al. Curcumin improves amyloid beta-peptide (1-42) induced spatial memory deficits through BDNF-ERK signaling pathway [J].PLoSOne, 2015, 10(6): e0131525.

[35]Shi X, Zheng Z, Li J, et al. Curcumin inhibits Abeta-induced microglial inflammatory responsesinvitro: involvement of ERK1/2 and p38 signaling pathways [J].NeurosciLett, 2015, 594: 105-10.

[36]Deng Y, Lu X, Wang L, et al. Curcumin inhibits the AKT/NF-kappaB signaling via CpG demethylation of the promoter and restoration of NEP in the N2a cell line [J].AAPSJ, 2014, 16(4): 649-57.

[37]Feng H L, Fan H, Dang H Z, et al. Neuroprotective effect of curcumin to Abeta of double transgenic mice with Alzheimer’s disease [J].JChinMateriaMedica, 2014, 39(19): 3846-9.

[38]Fu Z, Aucoin D, Ahmed M, et al. Capping of abeta42 oligomers by small molecule inhibitors [J].Biochemistry, 2014, 53(50): 7893-903.

[39]Wang C, Zhang X, Teng Z, et al. Downregulation of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway in curcumin-induced autophagy in APP/PS1 double transgenic mice [J].EurJPharmacol, 2014, 740: 312-20.

[40]Tiwari S K, Agarwal S, Seth B, et al. Curcumin-loaded nanoparticles potently induce adult neurogenesis and reverse cognitive deficits in Alzheimer’s disease model via canonical Wnt/beta-catenin pathway [J].ACSNano, 2014, 8(1): 76-103.

[41]褚燕琦, 张兰, 王文, 等. 山茱萸环烯醚萜苷对冈田酸拟阿尔茨海默病细胞模型的抗凋亡作用研究[J]. 中国药房, 2009, 20(18): 1364-7.

[41]Chu Y Q, Zhang L, Wang W. Study on anti-apoptotic effects of Cornus officinalis iridoid glycoside in okadaic acid-induced AD model cell [J].ChinPharm, 2009, 20(18): 1364-7.

[42]张兰, 李林, 安文林,等. 山茱萸拮抗线粒体缺陷致神经细胞微管及微管相关蛋白表达异常[J]. 中国药理学通报, 2007, 23(3): 358-64.

[42]Zhang L, Li L, An W L, et al. Effect of Chinese herb cornus on expressions of microtubule and microtubule-associated proteins in nerve cells damaged by mitochondrial deficiency [J].ChinPharmacolBull, 2007, 23(3): 358-64.

[43]范慧晗,刘泰佐,毛金军,等. 山茱萸多糖对AD大鼠c-fos和早老素1表达的影响[J]. 中国老年学杂志, 2015, 35(13): 3513-6.

[43]Fan H H, Liu T Z, Mao J J. Effect of polysaccharides on expression of c-fos and PS-1 in AD rat [J].ChinJGerontol, 2015, 35(13): 3513-6.

[44]苏亚楠, 陈立强, 张晓波,等. 山茱萸多糖对阿尔茨海默病模型大鼠GSK-3β和磷酸化GSK-3β的影响[J]. 中国老年学杂志, 2013, 33(9): 2092-4.

[44]Su Y N, Chen L Q, Zhang X B, et al. Effect of polysaccharides on expression of GSK-3β and p-GSK-3β in AD model rat [J].ChinJGerontol, 2013, 33(9): 2092-4.

[45]欧芹, 刘莉娜, 朱贵明, 等. 山茱萸纳米制剂对AD模型大鼠BDNF/TrkB途径的调节作用[J]. 中国老年学杂志, 2013, 33(9): 2090-2.

[45]Ou Q, Liu L N, Zhu G M, et al. Regulation of Cornus officinalis nanometer preparation on rat BDNF/TrkB pathway in AD model rat[J].ChinJGerontol, 2013, 33(9): 2090-2.

[46]甄瑾, 李润今, 王梅玲. 淫羊藿苷对阿尔茨海默病模型大鼠记忆能力及其海马内GFAP、TNF-α、IL-6表达的影响[J]. 中西医结合心脑血管病杂志, 2013, 11(2): 192-4.

[46]Zhen J, Li R J, Wang M L. Effect of icariin on learning and memory and expression of GFAP, TNF-α, IL-6 expression in the hippocampus of AD inflammatory model rat [J].ChinJIntMedCardio-/CerebrovascuDis, 2013, 11(2): 192-4.

[47]杨潘, 宋秋洁, 王月华, 等. 淫羊藿黄酮对APP695基因转染神经细胞β-淀粉样肽及β-分泌酶的影响[J]. 中国康复理论与实践, 2009, 15(2): 126-8.

[47]Yang P, Song Q S, Wang Y H，et al. Effects of Epimedium Flavanoids on β-amyloid in APP695 cDNA-transfected nerve cells and on β-secretase activityinvitro[J].ChinJRehabilTheoryPract, 2009, 15(2): 126-8.

[48]蒋淑君, 杨丽娟, 许勇,等. 淫羊藿总黄酮对痴呆模型大鼠学习记忆功能及Bcl-2、Bax蛋白表达的影响[J]. 中国现代医学杂志, 2008, 18(23): 3429-32.

[48]Jiang S J, Yang L J, Xu Y, et al.Effects of TFE on learning-memory and Bcl-2 and Bax protein levels in AD rat model [J].ChinJModMed, 2008, 18(23): 3429-32.

[49]Hu J F, Chu S F, Ning N, et al. Protective effect of (-)-clausenamide against Abeta-induced neurotoxicity in differentiated PC12 cells [J].NeurosciLett, 2010, 483(1): 78-82.

[50]张静, 程勇, 张均田. 左旋黄皮酰胺对冈田酸和β淀粉样肽-(25-35)神经毒性的保护作用[J]. 药学学报, 2007, 42(9): 935-42.

[50]Zhang J, Cheng Y, Zhang J T. Protection effects of L-clausenamide on Aβ25-35 and okadaic acid induced neurotoxicity [J].ActaPharmSin, 2007, 42(9): 935-42.

Pharmacological research of natural products in the treatment of Alzheimer’s disease

LI Lin, WANG Xiao-liang，PENG Ying

(InstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Beijing100050,China)

Abstract:Alzheimer’s disease (AD), a central nervous system degenerative disease, is characterized by progressive cognitive impairment and memory damage. Although intensive research leads to a better understanding of AD pathology, no new medicines are found to prevent, delay or stop the progression of AD. Three cholinesterase inhibitors (donepezil, rivastigmine and galantamine) and an N-methyl D-aspartase NMDA receptor antagonist, memantine have been approved in clinic for AD treatment, but these treatments only have modest symptomatic effects for relatively short time periods. Therefore, to find effective medicines to prevent, improve and treat AD is urgent. It is well known, the traditional Chinese medicine resources are abundant in China. Chinese medicines, including the active ingredients and compounds, have been used in dementia treatment for a long history. The review is aimed to summarize the application and related mechanisms of natural products such as huperzine A, ginsenosides, L-3-n-butylphathlide, TSG and so on in AD treatment.

Key words:Alzheimer’s disease; natural products; huperzine A; extracts of ginkgobilobaleaves; L-3-n-butylphathlide; TSG; ginsenosides

文献标志码：A

文章编号：1001-1978(2016)02-0149-07

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.02.001

作者简介：李琳(1991- )，女，硕士生，研究方向：神经药理学，E-mail: lilin@imm.ac.cn；王晓良(1955- )，男，博士，研究员，研究方向：神经药理学，通讯作者，E-mail: wangxl@imm.ac.cn；彭英(1970- )，女，博士，研究员，研究方向：神经药理学，通讯作者，Tel：010-63165173,Fax：010-63017757,E-mail:ypeng@imm.ac.cn

基金项目：国家自然科学基金资助项目(No 81473200)；教育部新世纪优秀人才支持计划(No NECT-10-0961)；国家科技部“重大新药创制”科技重大专项(No 2012ZX09301002-004)；新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室(No BZ0150)

收稿日期：2015-09-22，修回日期：2015-10-19

网络出版时间：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160125.1557.002.html网络出版地址：2016-1-25 15:57

◇讲座与综述◇