田利伟，李小丰，金　鑫，邸　鑫，张传辉，许锦花，王秀丽

(吉林大学第二医院 肿瘤血液科，吉林 长春130041)



血栓性血小板减少性紫癜患者3例分析

田利伟，李小丰，金鑫，邸鑫，张传辉，许锦花，王秀丽*

(吉林大学第二医院 肿瘤血液科，吉林 长春130041)

血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenia purpura，TTP) 是一种以微血管病性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、神经系统异常、不同程度的肾脏损害及发热为主要临床表现的严重血栓性微血管病。因其发病率低，临床表现不典型，极易误诊，漏诊，且病情发展迅速，如果不及时治疗，死亡率较高。现将我院成功救治的3例TTP病人的临床资料作一回顾性分析，提高临床医生对本病的认识，以便早期诊断，及时治疗。

1资料与方法

1.1一般资料2010年5月-2014年10月我院成功救治的3例 TTP患者，均为女性，病例1为23岁，病例2为25岁，合并妊娠，病例3为42岁。诊断标准参照张之南第3版《血液病诊断及疗效标准》[1]。

1.2方法回顾性分析3例患者的临床特征、实验室检查、治疗经过、疗效及随访情况。

2结果

2.1临床特征病例1为慢性起病，头晕、乏力6个月，双下肢瘀点瘀斑4天，检查发现贫血和血小板减少入院，入院时意识清楚，无发热，肾功能正常，经过相关检查，考虑为免疫性血小板减少性紫癜，住院第9天出现神经精神症状，表现为言语混乱、意识不清，明确诊断为TTP，给予血浆置换等相关治疗，治疗第4天神经精神症状消失。病例2为急性起病，全身散在瘀点瘀斑4天入院，入院时神清语明，发热，体温38.7℃，无肾损害，查血常规示贫血和血小板减少，初诊为溶血性贫血和血小板减少症。住院第3天出现失语、表情淡漠，确诊TTP，立即进行血浆置换治疗，治疗第3天病人出现躁动，伴有意识障碍，继续给予血浆置换，第4天病人神经精神症状消失。病例3因阴道持续大量流血2周，查血常规示贫血、血小板少入院，入院时有肾损害，表现为尿蛋白和潜血，意识清楚，无发热。住院第3天出现躁动、谵妄，诊断为TTP，立即给予血浆置换，治疗第3天意识状态恢复正常。

2.2实验室检查

2.2.1血、尿常规及生化检查3例病人入院时均出现血小板减少(低于10×109/L)，并伴有血红蛋白降低，网织红细胞升高，乳酸脱氢酶明显升高，间接胆红素升高。其中第2例患者入院时孕18周，Bp:120/70 mmHg，无黄疸，肝酶AST及ALT均正常，见表1。

表1　3例患者入院时血常规、尿常规及生化检查

2.2.2骨髓象及外周血涂片3例患者入院后均行骨髓穿刺检查及外周血涂片，3例患者骨髓均呈增生活跃或明显活跃状态，红系比例不同程度升高，外周血涂片可见数量不等的破碎红细胞。其中第2例患者巨核细胞数明显增多，外周血涂片可见中晚幼红细胞，见表2。

表2　3例患者骨髓象及外周血涂片

2.2.3ADAMTS13只有病例3行ADAMTS13活性的检测，其结果为ADAMTS13活性为0%，抑制物为阳性。其余2例未行该项检测。

2.3治疗方法及疗效

2.3.1血浆置换及血浆输注第1例患者诊断TTP后因血源紧张，无法连续进行血浆置换，分别在诊断后第3、7、8天给予血浆置换3次，每次2 000 ml。同时补充血浆输注，400 ml/次，连续5天。第1次血浆置换后患者精神症状消失，血小板计数恢复正常。第2例患者确诊TTP后立即给予血浆置换，2 000 ml/次，每日1次。患者在治疗第4天意识状态恢复正常，第5天血小板计数接近正常，改为隔天1次血浆置换，再行2次后停止。第3例患者在住院第3天诊断为TTP，因血源紧张，仅在诊断当天及第4天给予血浆置换2次，每次3 000 ml，于第2、4、5、7天分别补充400/600 ml不等的血浆输注。第1次血浆置换后患者精神症状消失，治疗第9天血小板计数恢复正常。

2.3.2糖皮质激素3例患者治疗过程中均给予不同剂量的甲泼尼龙静脉滴注，并根据各实验室指标变化调整剂量，病情稳定后改为口服泼尼松维持治疗。

2.3.3其他治疗第3例患者在TTP诊断明确之前曾给予免疫球蛋白、重组人血小板生成素、输血等对症治疗。

2.3.4各实验室检查指标变化3例患者治疗过程中血小板计数、血红蛋白含量、间接胆红素及乳酸脱氢酶水平变化分别见图1、图2、图3、图4。

图13例TTP患者治疗过程中Plt的变化图23例TTP患者治疗过程中Hb的变化

图33例病人治疗过程中IBIL的变化图43例TTP病人治疗过程中LDH的变化

2.4随访第1例患者随访36个月疾病无复发，随后失访；其余2例随访至今，随访时间分别为18个月和48.5个月，疾病均无复发。

3讨论

TTP是一种罕见的血液系统疾病,发病率只有(2-8)/100万[2]，起病急，病情凶险，如不及时诊断及治疗，死亡率约90%。典型TTP的临床表现包括五联征即血小板减少、微血管病性溶血性贫血、神经系统症状及体征、发热及肾损害。大多数患者仅表现为血小板减少、微血管病性溶血性贫血、神经系统症状及体征(三联征)，甚至仅表现为前两者，使早期诊断困难。TTP的诊断是临床性的诊断，尚需排除其他疾病，包括溶血尿毒综合征、Evans综合征、系统性红斑狼疮、阵发性睡眠性血红蛋白尿、弥散性血管内凝血等。合并妊娠时还需与妊娠期高血压、子痫、HELLP综合征等相鉴别。目前认为患者在血小板减少和微血管病性溶血的基础上，一旦出现神经精神症状，应立即考虑本病的可能并给予积极治疗。神经系统症状表现为头痛、定位障碍、脑神经麻痹、失语、轻瘫、意识模糊等。本文3例患者入院均表现为血小板减少及溶血性贫血，且外周血涂片可见破碎红细胞(证实为血管内溶血)，在疾病进展过程中均出现言语不清、躁动甚至浅昏迷等神经精神症状，符合TTP诊断标准，及时明确诊断，并给予血浆置换等措施积极治疗，使得3例TTP病人获成功救治。

近年来大多数学者认为TTP的发生主要是由血友病因子裂解酶(ADAMTS 13)缺乏和活性下降导致的。ADAMTS13是一种丝氨酸金属蛋白酶。正常生理条件下，ADAMTS13蛋白酶能清除VWF多聚体，减少其过度生成，进而阻止血小板血栓的形成。因而临床上检测到该酶活性下降，有助于对TTP患者的正确诊断和及时治疗[3]。健康成人的血浆ADAMTSl3活性约为50-178%。而不同类型的TTP的ADAMTSl3活性降低程度不同，遗传性TTP的ADAMTSl3活性完全缺乏或严重减低，特发性TTP的初始及后期复发阶段，可有ADAMTS13活性明显降低或缺乏，而继发性TTP通常不存在ADAMTS13活性严重缺乏。而继发性TTP通常不存在ADAMTS13活性严重。在特发性TTP患者中多数能检测到ADAMTS13自身抗体[4]。此外ADAMTSl3活性严重降低(<10%)者的血浆置换疗效好于ADAMTSl3活性>10%者，且死亡率要低于后者，这种差异可能与获得性TTP的诱发疾病本身如肿瘤、骨髓移植等相关[5]。在特发性TTP患者中，通常可检测出ADAMTS13的抑制物。此外妊娠可使先天性或特发性ADAMTS13缺乏的患者发病，在大多数观察中，12%-31%的TTP患者为女性，多在孕晚期或产后发生[6]。因TTP的发病率低，ADAMTS13活性的检测只在国内少数医疗机构可以进行，加之使用不同的方法检测ADAMTS13的活性，其结果也会有所差异，所以是否应用血浆置换治疗不能单纯依靠ADAMTS13活性来决定，而是应该结合病史、体征、实验室检查等综合考虑[7]。但ADAMTS13活性的检测有助于临床医生对TTP的诊断，且对评估本病的预后是有确切价值的，因此，临床医生仍然应当提高对ADAMTS13活性检测的重视程度，遇可疑TTP病人时，积极送检ADAMTS 13活性及其抑制物检测。本文前2例患者因发病时间较早，临床医生对ADAMTS13检测的认识不够，同时受检测手段的限制，未能行该项检测。第3例患者为近期发病，ADAMTS13活性的检测已受到我科医生的广泛重视，因此送检样本至苏州大学附属医院进行了该项检测，也为我们提供了更多的临床资料。

治疗上，在诊断明确或高度怀疑本病时应尽快开始治疗。目前一线的治疗手段仍然是血浆置换联合或不联合大剂量糖皮质激素，能够使85%-90%的患者获得缓解[4]。在无条件进行血浆置换时，单纯的血浆输注也可使症状获得持续性缓解。对于遗传性TTP孕妇无论ADAMTSl3活性水平，应每2-3周进行1次预防性血浆输注，获得性TTP孕妇应给与血浆置换治疗，目前尚不明确其对胎儿的影响[5]。对于复发难治性的TTP患者，单用抗CD20单抗治疗，临床缓解率可达到87%-100%[7]。但是目前多作为为二线治疗应用于TTP，尤其在难治性TTP(10%)或是强化血浆置换疗效差的患者，研究显示CD20单抗可以防止1年内的复发[8]。对于上述治疗措施无效的患者，可选的其他免疫抑制剂还包括环磷酰胺、长春新碱、环孢素等，也有越来越多新的探索，包括硼替佐米、重组ADAMTS13以及抗-vWF治疗等[8,9]。最近的一项Ⅱ期临床试验结果显示caplacizumab治疗获得性TTP患者，其CR率可达到81%[10]。

参考文献：

[1]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].第3版.北京：科学出版社，2007：176-181.

[2]Poddar N,Wang JC.Thrombotic thrombocytopenic purpura in a patient with interferon treated hepatitis C successfully treated with rituximab[J].Hematol Rep,2013,5(1):5.

[3]Wu N,Liu J,Yang S,et al.Diagnostic and prognostic values of ADAMTS13 activity measured during daily plasma exchange therapy in patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Transfusion,2015,55(1):18.

[4]Scully M,Goodship T.How I treat thrombotic thrombocytopenic purpura and atypical haemolytic uraemic syndrome[J].Br J Haematol,2014,164(6):759.

[5]LottaLA,WuHM.The emerging concept of residual ADAMTS13 activity in ADAMTS13-deficient thrombotic thrombocytopenicpurpura[J].Blood,2013,27(2):71.

[6]McMinn JR,George JN.Evaluation of women with clinical suspected thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome during pregence[J].J Clin Apher，2001，16(4):202.

[7]Sayani FA,Abrams CS.How I treat refractory thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Blood，2015，125(25):3860.

[8]Scully M,McDonald V.A phase II study of the safety and efficacy of rituximab with plasma exchange in acute acquired thrombotic thrombocytopenic purpura[J].Blood,2011,118(7):1746.

[9]Froissart A,Buffet M,Veyradier A.First-line rituximab efficacy and safety in patients with acquired idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura experiencing a suboptimal response to therapeutical plasma exchange:results of a prospective multicenter phase 2 study[J].Crit Care Med,2012,40(1):104.

[10]Peyvandi F,Scully M,Kremer Hovinga JA,et al.Caplacizumab for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura[J].N Engl J Med,2016,374(6):511.

文章编号：1007-4287(2016)07-1183-03

*通讯作者

(收稿日期：2015-03-23)