柴雨柱, 黄　俊, 洪　声, 钱祥钧, 徐　丹, 朱春霞

(南京正大天晴制药有限公司，江苏 南京　210038)



·制药技术·

甲磺酸迈瑞替尼的合成工艺改进

柴雨柱*, 黄俊, 洪声, 钱祥钧, 徐丹, 朱春霞

(南京正大天晴制药有限公司，江苏 南京210038)

摘要：以3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺为起始原料，经缩合、取代、还原、酰化及成盐反应合成了抗肿瘤药物——甲磺酸迈瑞替尼，总收率66.2%，其结构经1H NMR， IR 和MS确证。

关键词：抗肿瘤药物; 甲磺酸迈瑞替尼; 药物合成; 工艺改进

甲磺酸迈瑞替尼(1)，商品名为Tagrisso，化学名为N-【2-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基}苯基】-2-丙烯酰胺，是由英国阿斯利康公司开发研制的治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的药物[1-5]。FDA通过加速审批流程于2015年11月13日批准其上市。1是一种表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂，通过抑制EGFR-T790M发挥抑制肿瘤细胞增殖及促凋亡的作用[6]，临床用于有转移表皮生长因子受体(EGFR)T790M阳性突变的非小细胞肺癌。

目前，关于1的合成报道不多，主要是原研合成路线[7-8]：以N-甲基吲哚和2,4-二氯嘧啶为起始物料，经Lewis酸催化反应制得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(2)，再与4-氟-2-甲氧基苯胺的硝化产物4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(3)经缩合、取代、还原、酰化、消除及成盐反应合成1，总收率39.1%。该路线步骤长，后处理需柱层析，且酰化反应条件苛刻(-50 ℃)，不适合工业化生产。

本文在文献[7-8]方法的基础上，考虑原料的市售情况及成本，直接以2和3为起始原料，在对甲苯磺酸作用下经缩合反应制得N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺(4)；……