李颜屏 赵 恒 陈 艳 黄 霞



西地那非治疗肺动脉高压患者的临床疗效及安全性分析

李颜屏 赵 恒 陈 艳 黄 霞

【摘要】目的 探讨西地那非治疗肺动脉高压患者的应临床疗效及安全性。方法 选取广东省湛江市第二中医医院2015年1－6月收治的特发性肺动脉高压或先天性心脏病肺动脉高压患者26例作为研究对象，给予口服西地那非，治疗前后测定患者的肺动脉收缩压、6 min步行距离、心脏指数、Borg呼吸困难指数、心输出量等，同时检测视力及相关生化指标，记录服药期间的不良反应发生情况。结果 治疗后患者肺动脉高压功能分级、心功能分级、Borg评级均较治疗前降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；6 min步行距离较治疗前增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 西地那非能改善肺动脉高压患者的心功能和呼吸困难情况，显著提高其运动能力，同时肺动脉压也有不同程度的降低，不良反应少，是可供选择的安全有效药物之一。

【关键词】西地那非；肺动脉高压；效果；安全性

肺动脉高压（PAH）是一种病因复杂、治疗棘手、致死率和致残率均较高的一种进展性疾病［1］，以肺血管阻力进行性升高为主要特征，早期无明显临床表现，主要症状为活动后气促、胸痛、眩晕或晕厥等［2］，若未经治疗，最终可导致患者右心力衰竭、致残和致死［3］。西地那非是众所周知的治疗男性性功能障碍药物，动物实验研究已证实其对肺动脉高压的治疗作用［4］。近年来，国外已有肺动脉高压患者应用西地那非治疗的报道，而国内临床应用研究较少。本研究就西地那非治疗肺动脉高压患者的临床治疗效果及安全性进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1－6月我院收治的特发性肺动脉高压或先天性心脏病肺动脉高压患者26例作为研究对象，其中男9例，女17例，年龄37～59岁，平均（47±12）岁；肺动脉平均压52～86 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平均（69±11）mmHg，特发性肺动脉高压 8例，先天性心脏病肺动脉高压18例，根据世界卫生组织（WHO）病理分级，患者肺动脉高压功能分级为Ⅱ级4例，Ⅲ级22例；心功能分级为Ⅱ级3例，Ⅲ级16例，Ⅳ级7例。所有患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 本研究经医院伦理委员会批准，患者均自愿参与本研究，并签署了知情同意书，入选患者均未接受过前列环素类药物、5型磷酸二酯酶抑制剂和内皮素受体拮抗剂治疗，年龄在18～60周岁之间；排除近期出现过脑血管事件患者、合并严重慢性阻塞性肺气肿患者、合并影响6 min步行距离等测试的相关疾病患者，血肌肝＞450 μmol/L或转氨酶上升高于正常上限 3倍的患者、合并色素视网膜炎患者、妊娠及哺乳期女性。

1.3 治疗方法 所有患者在心脏病治疗的同时，给予枸橼酸西地那非（辉瑞制药有限公司）口服治疗，3次/d，25 mg/次，疗程为3个月。

1.4 观察指标 患者服药前和服药3个月后均进行血常规、血生化（尿素氮、血肌酐、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶）、心电图、Borg呼吸困难评级、视力、6 min步行距离测试等检查，并进行右心导管检查患者肺动脉平均压（mPAP）和肺动脉收缩压（PAP）。比较治疗3个月后与治疗前6 min步行距离变化、Borg呼吸困难评级变化、WHO肺动脉功能分级变化、mPAP、PAP、全肺阻力变化、血生化指标变化；记录用药期间主要不良反应发生情况。

1.5 统计学分析 采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较 治疗3个月后患者肺动脉高压功能分级、心功能分级、Borg评级均较治疗前降低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；6 min步行距离较治疗前增加，差异有统计学意义（P＜0.05）；mPAP 和PAP与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1　 26例肺动脉高压患者治疗前后相关指标比较（±s）

表1　 26例肺动脉高压患者治疗前后相关指标比较（±s）

时间 　肺动脉高压功能分级（级）心功能分级（级）Borg评级（级）治疗前　2.8±0.4 　3.2±0.5 　3.5±0.8治疗后　1.9±0.2 　2.1±0.3 　1.6±0.3 t值 　4.208 　5.116 　7.214 P值 　0.0406 　0.0291 　0.0117时间 　6min步行距离（m） mPAP（mmHg） PAP（mmHg）治疗前　298±33 　97±12 　69±11治疗后　342±47 　92±11 　67±9 t值 　10.629 　1.346 　0.825 P值 　0.008 　0.0746 　0.128

2.2 安全性比较 7例患者刚服药时发生轻微头痛和潮红，2例女性患者经期延长，均未经特殊处理症状自行缓解；所有患者均无视力下降，服药前后肝肾功能指标均无明显变化，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

表2　 26例肺动脉高压患者治疗前后肝肾功能比较（±s）

表2　 26例肺动脉高压患者治疗前后肝肾功能比较（±s）

时间 　尿素氮（mmol/L）肌酐（μmol/L）丙氨酸转氨酶（U/L）天冬氨酸转氨酶（U/L）治疗前　63±5 　4.2±1.0　13.4±2.8 　20.9±2.4治疗后　63±5 　4.4±1.1　13.9±2.8 　22.2±2.6 t值 　0.164 　0.327 　0.316 　0.917 P值 　0.927 　0.841 　0.830 　0.542

3 讨论

肺动脉高压多由于心、肺等功能出现异常而引起，也可由感染、缺氧、运动、应用某种特殊药物等诱发，表现为肺循环阻力和压力增加，致心负荷加大，肺血流减少而引起肺动脉压力升高。目前，PAH的治疗研究进展缓慢，主要治疗途径有前列环素、一氧化氮及内皮素3种，且均有一定的疗效，但都不理想。

西地那非是一种选择性5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂，药理作用为通过选择性抑制 PDE-5，增强一氧化氮/环磷酸鸟苷（NO/cGMP）信号通路，增强右心室心肌收缩力，舒张肺动脉，松弛肺动脉平滑肌，抑制肺血管平滑肌细胞增生和肺血管重构，从而改善肺循环［5］。药物代谢动力学试验显示［6-7］，健康成人口服西地那非后，药物达峰时间约为60 min，吸收快，血浆蛋白结合率约为 96%。西地那非大部分经细胞色素酶P4503A4代谢，少量经CYP2C9代谢，产物 N-去甲基化物对 PDE-5的作用强度约为50%，体内半衰期为3～5 h，50%左右经消化道排泄，其余经肾脏排泄。Galie等［8］于2005年对278例肺动脉高压患者进行了西地那非治疗的随机多中心对照研究，治疗组3个月后患者6 min步行距离较对照组增加13%以上，mPAP和PAP均低于治疗前，说明西地那非可提高肺动脉高压患者运动耐量。因此，美国食品药品管理局（FDA）于2005年批准西地那非可用于轻中度肺动脉高压的治疗。

由于首关效应，西地那非生物利用度仅为41%。有研究显示，每天3次口服西地那非80 mg，其生物利用度仅为43%，而每天3次口服西地那非20 mg，生物利用度超过55%［9］，说明低剂量西地那非口服治疗其生物利用度更高。闫芳等［10］选择了75例肺动脉高压患者，分别给予25 mg、50 mg和75 mg三种剂量的西地那非治疗，评价疗效和耐受性；结果推荐口服剂量为每天3次25 mg西地那非。本研究选择了26例特发性肺动脉高压或先天性心脏病肺动脉高压患者作为研究对象，采用闫芳等［10］推荐的剂量治疗3个月，治疗后患者肺动脉高压功能分级、心功能分级、Borg评级均较治疗前明显改善，且6 min步行距离由治疗前的（298±33）m增加到（342±47）m，与Galie等［8］研究结果相似。治疗后mPAP和PAP较治疗前差异虽无统计学意义，但呈下降趋势，说明西地那非治疗可改善肺动脉高压患者的心功能和呼吸困难情况，显著提高患者的运动能力，同时肺动脉压也有不同程度降低。

报道显示，西地那非用于临床治疗的少数患者可表现为轻微头痛、潮红等，极少数患者可产生严重不良反应［11］。本研究于治疗前后检测患者肝肾功能结果显示，治疗前后患者尿素氮、肌酐、谷氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平均无显著变化，其中7例患者刚服药时轻微头痛和潮红，2例女性患者经期延长，均未经特殊处理，症状自行缓解。说明西地那非治疗肺动脉高压患者具有较高的安全性。但有报道显示［12］，西地那非治疗勃起功能障碍时出现视觉问题，原因可能是西地那非作用于视网膜中PDE-6所致。本研究对治疗前后患者的视力进行检测，未发现视力下降和色觉异常等问题。

综上所述，西地那非口服治疗可有效改善肺动脉高压患者的心功能，提高运动能力，降低肺动脉收缩压和肺动脉平均压，对提高患者生命质量具有显著效果。同时，西地那非为口服药物，使用方便，不良反应少，患者耐受性好，不失为肺动脉高压治疗的新途径。

参考文献

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广东省湛江市第二中医医院，广东湛江 524013

【中图分类号】R544.1+6

【文献标志码】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.07.031

Sildenafil Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension Clinical Efficacy and Safety

Li Yanping Zhao Heng Chen Yan Huang Xia

【Abstract】Objective To investigate the treatment of pulmonary arterial hypertension Sildenafil should the clinical efficacy and safety.Methods Select Zhanjiang City，Guangdong Province Chinese Medicine Hospital，the second 2015 January-June were treated idiopathic pulmonary hypertension or congenital heart disease with pulmonary hypertension 26 patients for the study，oral administration of sildenafil，measured before and after treatment in patients with pulmonary vasoconstriction pressure，6 min adverse medication during walking distance，cardiac index，Borg dyspnea index，cardiac output，simultaneous detection of vision and biochemical indices recorded occurrence.ResultsAfter the treatment of pulmonary hypertension in patients with functional class，functional class，Borg ratings than those before treatment，the differences were statistically significant（P＜0.05）；6 min walking distance than before treatment increased，the difference was statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Sildenafil improves pulmonary hypertension patients with heart function and respiratory difficulties，significantly improved exercise capacity，and pulmonary arterial pressures also have decreased，and the side effect is small，is a selection of safe and effective drugs.

【Key words】Sildenafil；Pulmonary arterial hypertension；Effect；Security