梁立，胡建平,2，杜文义，左柯，刘嵬，苟小军

1 成都大学 四川抗菌素工业研究所 药食同源植物资源开发四川省高校重点实验室，四川 成都 6101062 乐山师范学院 化学学院，四川 乐山 614004



HCV NS3/4A蛋白酶与Faldaprevir类似物的分子识别机制及其复合物运动模式

梁立1，胡建平1,2，杜文义1，左柯1，刘嵬1，苟小军1

1 成都大学 四川抗菌素工业研究所 药食同源植物资源开发四川省高校重点实验室，四川 成都 610106
2 乐山师范学院 化学学院，四川 乐山 614004

梁立, 胡建平, 杜文义, 等. HCV NS3/4A蛋白酶与Faldaprevir类似物的分子识别机制及其复合物运动模式. 生物工程学报, 2016, 32(5): 669–682.

Liang L, Hu JP, Du WY, et al. Molecular recognition mechanism and motion of HCV NS3/4A protease with Faldaprevir analogue. Chin J Biotech, 2016, 32(5): 669–682.

摘 要:Faldaprevir类似物 (Faldaprevir analogue molecule, FAM) 能有效抑制HCV NS3/4A蛋白酶的催化活性，是一种潜在抗HCV先导化合物。通过生物信息学统计分析了已报道的HCV NS3/4A 蛋白酶晶体结构，得到了FAM-HCV NS3/4A蛋白酶晶体结构。对FAM-HCV NS3/4A蛋白酶复合物进行了20.4 ns的分子动力学模拟，重点从氢键和结合自由能两个角度分析了二者分子识别中的关键残基及结合驱动力。氢键和范德华力是促使FAM特异性结合到蛋白V132-S139、F154-D168、D79-D81和V55的活性口袋中的主要驱动力，这与实验数据较为吻合。耐药性突变实验分析了R155K、D168E/V和V170T定点突变对FAM分子识别的影响，为可能存在的FAM耐药性提供了分子依据。最后，用自由能曲面和构象聚类两个方法探讨了体系的构象变化，给出体系的4种优势构象，为后续的基于HCV NS3/4A蛋白酶结构的Faldaprevir类似物抑制剂分子设计提供一定的理论帮助。

关键词:HCV NS3/4A蛋白酶，Faldaprevir类似物分子，分子动力学模拟，结合自由能，构象变化

Received: August 31, 2015; Accepted: March 16, 2016

Supported by: National Natural Science Foundation of China (Nos. 11247018, 11147175), Research Key Project of Sichuan Province Education Department (No. 12ZA066), Leshan Science and Technology Project (No. 14SZD018).

Xiaojun Gou. Tel: +86-28-84616301; E-mail: gxjmeprd@163.com

国家自然科学基金 (Nos. 11247018, 11147175), 四川省教育厅科研重点项目 (No. 12ZA066), 乐山市科技计划项目 (No. 14SZD018)资助。……