武翀　马明辉　赵超飞　王雷　刘侃　孟庆禹　姚远新　罗国雄　郭爱桃　张旭

1中国人民解放军总医院泌尿外科 100853 北京

2中国人民解放军总医院病理科

论著

肾原发性神经内分泌癌诊治分析(附10例报告)

武翀1马明辉1赵超飞1王雷1刘侃1孟庆禹1姚远新1罗国雄1郭爱桃2张旭1

1中国人民解放军总医院泌尿外科 100853 北京

2中国人民解放军总医院病理科

[摘要]目的：探讨肾原发性神经内分泌癌(NECK)的临床病理特点，提高对该疾病的诊治水平。方法：回顾分析2000年1月～2015年11月期间诊治的10例病理诊断为NECK患者的临床病理资料。归纳总结该类肿瘤的临床特点、病理学特点、诊疗手段及临床预后。结果：10例患者病理诊断均为NECK，其中男2例，女8例，平均年龄40.1(22～70)岁。左肾2例，右肾8例。肿瘤最大径平均7.35(2.5～21.0)cm。TNM分期：T1N0M0 2例，T2N0M0 3例，T3N0M0 4例，T3N1M0 1例。10例患者均行手术治疗。平均随访21.2(1～75)个月，1例失访，2例患者术后发生远处转移，2例死亡。结论：NECK临床罕见，诊断依赖病理组织学及免疫组化检查，治疗以手术为主，辅以化疗，其中类癌恶性度较低，预后相对较好，其余类型恶性度高，发展迅速，预后较差。

[关键词]肾肿瘤；肾原发性神经内分泌癌；诊断；治疗

神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)是起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤。可发生于任何组织和器官，包括非神经内分泌性的器官，如肺、胃肠道、胰腺等[1]。Godwin[2]报道称85%的NEC来自于胃肠道，10%源于肺，可也见于肾上腺、卵巢和喉等部位。发生于泌尿系统的NEC较少见，特别是在无神经内分泌细胞存在的肾实质中[3,4]。目前文献绝大多数为个案报道。我们统计2000年1月～2015年11月收治的10例NEC患者的临床病理资料、手术方式及预后等数据，分析其临床病理特点。现报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料

本组10例，男2例，女8例，年龄22～70岁，平均40.1岁。病变位于左肾2例，右肾8例。腰腹部胀痛不适4例，血尿2例，余均无异常症状，仅于体检时发现肿物。10例患者均无潮热、腹泻、面部潮红等症状。患者部分临床资料见表1。

1.2手术方法

10例患者均在全麻下行手术治疗。其中仅1例患者术前检查示肿瘤体积小、边界清，位于肾上极且无局部淋巴结肿大而行肾部分切除术；其余全部行肾根治性切除术，且有1例行下腔静脉癌栓切除术。2例患者术后辅以化疗，1例术后接受生物免疫治疗。

1.3术后随访

术后每6个月采用电话询问的方式随访一次。患者术后定期行胸片、肝肾超声、肝肾功能等检查，必要时行腹部CT和骨扫描。患者生存时间以术后第1天为随访起点，到患者因各种原因死亡为随访终点，失访病例以最末次成功随访为随访终点，随访截止日期为2015年12月31日。

2结果

10例患者手术均获成功，未中转其他术式。围手术期恢复顺利。术后临床病理特点见表1，大体标本见肿瘤最大径为2.5～21.0 cm，平均7.35 cm。1例患者肿瘤侵及主动脉旁淋巴结并伴有下腔静脉癌栓；1例伴有肾静脉癌栓；3例患者肿瘤侵及肾周脂肪，仅3例患者肿瘤局限于肾被膜内。TNM分期：T1N0M02例，T2N0M03例，T3N0M04例，T3N1M01例。免疫组化染色结果见表2。10例患者中CD56(7/8阳性，1/8局部弱阳性)，突触素(Syn)(1/9强阳性，7/9阳性，1/9阴性)，嗜铬颗粒素A(CgA)(3/8阳性，1/8点状阳性，4/8阴性)，神经元烯醇化酶(NSE)(1/1阳性)等4个指标中至少1个指标阳性。CK7(6/6)，CD10(5/5)，RCC(3/3)，WT-1(2/2)表现为阴性。Ki-67指数大于60%有1例，大于25%有1例，小于5%有4例。10例患者中1例术后失访，1例患者术后接受共计4个半月胸腺肽及白介素治疗，于术后第23个月复查发现肺部转移灶；1例患者术后未接受任何治疗，于第8个月后发现骨转移灶，第31个月后发现肝转移灶；2例术后死于肿瘤广泛转移，平均生存3.5(3～4)个月。

表1　10例肾原发性神经内分泌癌患者临床病理特点

表2　10例肾原发性神经内分泌癌患者免疫表型特点

+：阳性；++：较强阳性；+++：强阳性；-：阴性；NA：未检查。

3讨论

NEC是起源于弥散神经内分泌系统的一组异质性肿瘤群。2000年WHO对其分类及进一步临床研究发现[5]，NEC可分为：分化良好的NEC，又称典型类癌(carcinoid tumor)；中等分化的NEC，又称不典型类癌(atypical carcinoid)；分化较差的NEC，包括小细胞癌(small cell carcinoma,SCC)和大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma,LCNEC)[6,7]。

肾原发性神经内分泌癌(NECK)少见，自1966年Resnick等报道第1例原发性肾类癌以来，至今无大规模临床报道。据文献报告，NECK好发于50～60岁，无性别倾向[8]。本研究中女性患者占80%(8/10)。NECK病因不明，伴马蹄肾患者约占总NECK的18%～26%，马蹄肾患者患NECK的风险是正常人的62倍[4,9,10]。本资料10例患者中无一肾畸形。

原发于肾脏的类癌发病率低，生长缓慢，患者可出现腰腹部疼痛不适、血尿、腹部包块及体重下降等症状，因其能分泌激素类物质，少部分患者会出现神经内分泌症状(类癌综合征)，常见的有面部潮红、腹泻和呼吸困难[8]，此外有少数患者出现库欣综合征[11]。另有约28%的患者无明显临床症状而偶然发现此病[12]。小细胞癌和大细胞神经内分泌癌较类癌更少见，无明显的临床症状，恶性度高，常在早期侵犯周围组织和发生远处转移，患者多在短期内死亡[13]。本研究中的10例患者均无激素相关功能表现，仅出现腰痛(4/10)及血尿(2/10)症状。

NECK临床表现与常见肾癌无明显不同，影像学上亦无特异性[8]，文献报道由于生长因子受体(奥曲肽)对85%以上原发性类癌和转移癌具有较高亲和力，因此奥曲肽核素显像用于NECK的诊断、鉴别诊断及检测转移复发等有重要价值[8,11]。免疫组织化学标记物为确诊NEC的主要手段，目前已知肾类癌特异性标志物如NSE、CD56、Syn和CgA等[8,14～16]。70%～90%的NEC可出现CgA阳性，敏感性和特异性分别为96%和92%，Syn敏感性为100%[8]，而肿瘤不表达肾细胞癌标记物CD10等可作为辅助的诊断指标[17]。本资料10例患者CD56(7/8阳性，1/8局部弱阳性)、Syn(1/9强阳性，7/9阳性，1/9阴性)、CgA(3/8阳性，1/8点状阳性，4/8阴性)、NSE(1/1阳性)等4个指标中至少1个指标阳性，而CD10(5/5)为阴性。

目前对于NECK多采用手术为主的综合治疗，其预后与肿瘤大小、分期及有丝分裂率有关。类癌生长缓慢，47%的肾类癌在肿瘤切除后，平均随访43个月仍可保持无瘤生存状态[8]。小细胞癌及LCNEC恶性度较高，极易发生早期侵犯肾周围组织及发生远处转移，患者多在几个月内死亡，且与选择的治疗方案无关，手术不能延长生存期，但行患肾切除术可有效减轻症状[18,19]。对于肝转移的患者，有研究认为对于只形成单个或局限性转移灶且身体状况好的患者可行肝部分切除术[20]。而对无法手术者可行放化疗及免疫治疗。铂类为主的全身及局部化疗在晚期肿瘤治疗中有一定意义[12,21]。目前分子靶向药物在非泌尿系器官的NEC治疗中已有较好的疗效，一项多中心的随机对照研究治疗晚期无法手术的胰腺NEC中证实舒尼替尼组与安慰剂对照组在疾病无进展中位生存时间分别为11.4个月和5.5个月[22]。另有一项前瞻性随机对照研究治疗晚期无法手术的胰腺神经内分泌癌，发现依维莫司组与安慰剂组相比，疾病无进展中位生存时间分别为11个月和4.6个月，依维莫司可使晚期胰腺神经内分泌癌疾病进展和死亡风险降低65%。这两项研究显示出分子靶向药物在晚期胰腺NEC治疗中的前景。由于NECK较罕见，目前尚无分子靶向药物应用于该疾病。综上所述，NECK是一类少见的疾病，根据分类不同，其侵袭性、恶性程度、治疗及预后差异较大。手术对于小细胞癌及LCNEC的治疗效果有限，需术后联合化疗。分子靶向治疗有望成为新的治疗手段，目前早期诊断，明确神经内分泌癌类型，有助于确立治疗方案，早期干预，以提高患者生存率。

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Diagnosis and treatment of neuroendocrine carcinoma of the kidney(Report of 10 cases)

Wu Chong1Ma Minghui1Zhao Chaofei1Wang Lei1Liu Kan1Meng Qingyu1Yao Yuanxin1Luo Guoxiong1Guo Aitao2Zhang Xu1

(1Department of Urology,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China;2Department of Pathology,Chinese PLA General Hospital)

AbstractObjective:To investigate the clinicopathological features of neuroendocrine carcinoma of the kidney(NECK).Methods:The clinicopathological data of 10 patients NECK treated from January 2000 to December 2015 were analyzed retrospectively,and clinical manifestations,characteristics of immunohistochemistry,diagnosis,treatment and prognosis were summarized.Results:The mean age of all patients at diagnosis was 41 years-old(22-70 years),including 2 males and 8 females.The tumor of 2 patients was localized in the left side,and that of the rest in the right side.The average maximum diameter of tumors was 7.35 cm.The TNM stage of 2 patients was T1N0M0,3 T2N0M0,4 T3N0M0 and one T3N1M0.All of the 10 patients received nephrectomy successfully.The mean follow-up period was 21.2 months with one patient lost to follow-up.Two patients were alive with metastasis in liver or lung.Two patients died 4 months after surgery.Conclusions:NECK is a rare histological type of renal cell carcinoma.Pathological examination is the gold standard for the diagnosis of NECK.The treatments of NECK include surgery,chemotherapy and targeted therapy.Renal carcinoid tumors are indolent and associated with prolonged survival,while the other types of NECK are aggressive tumors with relatively short overall survival.

Key wordsrenal neoplasms; neuroendocrine carcinoma of the kidney; diagnosis; treatment

通信作者：张旭，xzhang@foxmail.com

收稿日期：2016-02-06

基金项目：国家重点基础研究发展计划(973计划)(2013CB530803)

[中图分类号]R737.11

[文献标识码]A

[文章编号]2095-5146(2016)02-112-04

Corresponding author:Zhang Xu,xzhang@foxmail.com