于庆华+张璇

摘 要 偏差处理是GMP管理的关键要素，也是GMP执行过程中的难点之一。科学地进行偏差调查并合理制定相应的纠正和预防措施是药品生产、质量管理过程中能够严格执行GMP的保障之一。本文通过对药品生产过程中的偏差处理流程和偏差处理的要点及难点进行综述性的讨论，对药品生产、检验过程中的偏差处理方法提供建议，对GMP执行过程中的重要因素——偏差处理进行了详尽的解读和分析。

关键词 偏差处理 GMP 纠正和预防措施 风险评估

中图分类号：R951 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2016）11-0074-04

Deviation handling for the pharmaceutical manufacturing process

YU Qinghua， ZHANG Xuan

（Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co. Ltd.， Shanghai 200137， China）

ABSTRACT Deviation handling is a key factor of GMP management and one of the difficult points in the process of GMP implementation. Scientific deviation investigation and reasonable CAPAs can ensure that the GMP would be strictly carried out. This article discusses deviation procedure and key and difficult points of deviation handling in drug manufacturing process， provides some proposals for the method handling deviation in drug manufacturing and testing process， and interprets and analyzes deviation， which is a key factor in the process of GMP implementation.

KEY WORDS deviation handling； GMP； CAPA； risk evaluation

偏差是指偏离已批准的程序或规定标准的任何情况。是在产品生产、检验、包装或贮存过程中发生的任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况[1]。它包括药品生产的全过程（运输、贮存、生产、检验）中涉及的各种影响因素。偏差的出现是任何药品生产企业都不可避免的现象，偏差管理的目标是为确保在制造和与质量相关的程序中出现的偏差被记录、调查并评估其对产品的影响，以保持与GMP执行的一致性，同时对所采取的措施进行记录及执行，以防出现同样的错误。其重点在于对偏差的调查处理，应建立在科学的基础上，用各种技术手段，找出根本原因，并采取适当的纠偏措施，包括纠正措施、预防纠正措施以及纠正与预防控制（CAPA）[2]。偏差调查的方法决定了是否能够准确及时找出导致偏差发生的根本原因，也直接影响了后续纠偏措施能否防止偏差的再次发生。各企业因事务流程、组织架构、责任分配等不同的环境条件，将有不同的偏差处理调查流程，但至少应包含偏差识别、偏差调查、纠正和预防措施、纠偏结果评价和偏差记录（或偏差报告）这5大要素[3]。

1 偏差识别

偏差识别是偏差处理的起点。在大多偏差处理过程中，偏差被识别和报告的时机直接决定了偏差的影响程度和偏差根本原因的调查难度，也直接影响了纠偏措施的工作量和工作难度[4]。

为了使偏差更快、更及时地被识别并报告，所有药品生产和质量相关人员（特别是一线操作人员和QA现场检查人员）均应接受偏差管理程序的培训，使其理解偏差概念并具备识别偏差的能力，以提高偏差在操作过程中的第一时间被发现的概率，降低偏差的影响程度和偏差调查的难度。相关人员还需要具备判断偏差发生后是否需要进行应急处理、偏差发生相关物料或产品应进行隔离避免误用、偏差发生现场应进行保护、偏差发现过程应详尽描述以便于调查等基本知识[5]。

2 偏差调查

偏差调查分为偏差原因调查和偏差影响程度分析这两部分，是偏差处理的关键。偏差原因调查是偏差点的故障分析，它直接决定了后期的纠正和预防措施及偏差再次发生的可能性（同类偏差反复发生通常是由于根本原因未解决造成的）；偏差影响程度分析是偏差点波及到的周边因素的影响分析，它决定了产品或物料能否放行、设备或仪器是否可以继续使用、空调系统是否需要调整等具体事物的处理方式，通常这些具体事物的处理方式也是纠正和预防措施的一部分。

因偏差调查的关键性，偏差调查可由QA或偏差主管部门组织偏差涉及部门人员或专家，组建偏差调查小组进行调查和制定纠偏措施。

偏差调查可运用头脑风暴法、鱼骨图法、5个为什么法（5Why ）或失效模式与影响分析法（FMEA）[6]等调查工具，从人、机、料、法、环等因素进行偏差原因的调查分析。①操作人员：主操作、复核者的情况，操作时有无脱岗、离岗、代操作的现象，操作过程有无违规行为。②设备、仪器仪表、动力系统：是否正常，检查排除故障。③原辅料：所用原辅料的批号、供应商或生产厂家批号、质量情况，物料配比是否符合规定。④中间体：名称、批号，追踪上工序质量、收率，操作有无异常。⑤工艺参数：各工艺参数、反应时间是否符合规定，反应现象有无异常。⑥生产环境：是否符合要求，外界天气有无异常。⑦相关批号：对操作人员、物料、生产环境、设备及动力系统等影响因素的相关批号进行相应检查。⑧调查历史上是否发生同样问题及原因和采取的措施。

偏差调查人员应抵达偏差发生的第一现场调查，直接与偏差涉及人员进行交流，获取信息，直接观察偏差涉及的设备、设施和物料、产品等。

偏差原因调查时，应先找到偏差问题的发生点，即问题在流程或工艺中出现的点。可通过识别相应的流程或工艺，识别事件发生前的正常或异常情况，或运用时间轴、流程图等工具标出问题最早可能发生在哪个或哪些步骤来查找、评估问题发生点。查找、评估问题发生点应基于事实和数据，而非感觉。

在找到并评估问题发生点以后，偏差调查人员可利用各种调查工具进行分析，如基于问题发生点开展头脑风暴、使用鱼骨图法分析偏差的直接原因、通过5Why法挖掘深层的原因等，直到找到偏差发生的根本原因[7]。

在查找直接原因时，应分析产生偏差事件的所有可能性，并通过检查、测试、逐一确认各种可能原因是否为偏差事件发生的直接原因。除非有事实、数据或理论的支持，否则不应轻易排除任何一种可能原因。

偏差的根本原因有以下几个特征：应是已确认事件的来源、应能够被直接处理、在采取针对性措施后，能够防止直接原因的再次发生、不对员工本身进行指责。其中，偏差的根本原因被怀疑或认为是人为原因造成时，应确保工艺、管理流程或是系统方面可能的差错都得到确认而没有被忽视。

偏差原因调查评估还应根据SMART原则设定合适的目标，并确定调查的深度、调查的广度、调查的时限以及解除应急限制措施的时限，并与各部门达成一致。

偏差原因调查的深度是指偏差调查的深入程度。有些偏差找到的根本原因可能是人力不可抗拒的因素，如突发性的停电、停水等，或是现有层面或条件下没有能力立刻解决的问题，如设备、设施的更新换代、生产工艺的局限性等。这就需要偏差评估小组确定偏差调查的深度，在现有能力范围内制定纠正及预防纠正措施。

偏差原因调查的广度是指偏差调查的范围，是仅针对偏差发生部门进行调查纠偏，还是需要把调查范围扩大到所有部门进行排查，判断是否需要启动系统性的纠正与预防控制措施。

由于偏差往往涉及到药品生产或物料和产品的放行，因此偏差的调查评估应设定相应时限，以便偏差得到及时的处理，阻止事件进一步产生不利影响。

偏差调查和评估人员还应进行偏差影响程度分析，在调查识别偏差根本原因的基础上对偏差的影响范围和程度进行风险评估并对偏差进行分类。偏差影响的评估通常包括两个主要方面：对产品质量的影响及对质量管理体系的影响。偏差分类根据偏差对药品质量影响程度的大小区分，可分为重大偏差、中度偏差及次要偏差[8]。

对产品质量的影响包括直接涉及的物料产品质量影响及对其他间接产品的影响或潜在影响等。如偏差对产品质量有影响，还应考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应对质量受到影响的相应产品进行稳定性考察。

对质量管理体系的影响包括对验证状态的影响、对上市许可文件/注册文件的影响及对客户质量协议的影响等。

在偏差评估时，偏差调查和评估人员还应考虑偏差最初发现时采取的应急处理措施的结果，为下一步的纠偏措施提供指导依据。

3 纠正和预防措施

纠正和预防措施包括偏差的纠正措施及预防措施，是偏差处理活动的主要环节，它的执行程度也决定了偏差的解决程度[9]。

纠正措施是为消除已发现的不合格（偏差）或其他不期望情况的根源所采取的措施。常见的纠正措施包括降级、返工、销毁、重新包装、重新贴签等。

预防纠正措施是为消除潜在不合格（偏差）或其他不期望情况的原因所采取的措施。常见的预防纠正措施包括修订文件、重新培训、改进相关系统等。对于多次发生的同类根源偏差、重大偏差及中度偏差，偏差评估小组应对偏差的影响情况进行评估，如存在质量体系缺陷，应启动CAPA。

在偏差调查成员对偏差调查评估及纠偏意见总结完成后，应根据纠偏意见制定纠正和预防措施，明确各项纠偏措施的责任人和执行时限。纠正和预防措施应得到利益相关方的支持，并与具体的措施执行人员沟通，同时还应评估纠正和预防措施在消除根本原因的同时是否会引入新的风险。

在偏差调查评估及制定纠偏计划时，应遵循SMART原则，即设定的目标应具体明确（specific）：明确具体的行动项，而非简略的要求，确保没有歧义；能够衡量（measurable）：可以量化或行动化，可被验证实施的情况；能够达成（attainable）：纠偏措施可带有挑战性，但必须是可实现的目标，避免纠偏目标过高或过低；有相关性（relevant）：纠正及预防纠正措施应用于消除根本原因，以防止偏差的再次发生；设定时限（time-bound）：纠偏应设定合适的完成时限，时限长短与偏差的严重程度相关。

在纠正和预防措施执行期间，QA或纠偏部门负责人需要跟踪纠偏措施的实施情况，确保措施能在设定的时限内完成。同时，在纠偏措施执行过程中也应收集相应的数据和证据用于有效性评估，并建立有足够的监控以确保最终用户不会受到影响。

4 纠偏结果评价

纠偏结果评价是纠正和预防措施执行程度的评估，也是偏差处理活动的整体评估，它是确定偏差点是否已纠正故障、周边因素是否已解决问题的事件关闭环节。

QA或偏差管理部门应跟踪纠偏措施的完成情况，在纠偏措施全部完成或阶段性完成后，组织偏差评估人员对纠偏结果进行评价，确认偏差纠正、预防措施的完成情况以及偏差造成的负面影响的消除情况，可根据收集的数据和证据与预先设定的目标进行对比，以确认措施是否有效。

针对偏差的纠偏措施需要较长时间来完成的情况，QA或偏差处理部门应协调偏差涉及部门，分阶段对纠偏结果进行评价，监督实施并推进纠偏措施的完成。

5 偏差记录（或偏差报告）

偏差记录贯穿于整个偏差处理过程中，它是偏差处理过程的信息传递方式，也是偏差处理回顾的数据库；对GMP管理审计而言，它还是偏差事件追溯的见证。

偏差记录的内容应准确、完整，尽可能地详实，以确保信息传递过程的完整性。偏差报告人应至少记录以下信息：偏差发现日期、发生地点或部门、偏差发现人员、偏差发现背景、偏差内容描述、偏差数据以及预定要求或标准。偏差信息描述应实事求是，清晰易懂，基于事实表明实际发生的问题是什么而不是主观臆测感觉发生了什么，应尽可能将偏差问题量化比较，用数据确定偏差与标准之间的差距。说明问题时可采用4W2H的方法：何人（Who），何时（When），何地（Where），做什么（What），怎么做（How），多少数量（How much）。必要时，还可用数字、图表、图片、附件、记录等辅助说明偏差内容。

6 结语

药品生产、质量管理过程中的偏差发生虽然不可避免、偏差调查过程虽然困难重重、偏差纠正措施虽然使相应操作束手缚脚，但偏差的发现和处理过程本身就是问题和矛盾的发现及解决的过程，偏差点的纠正和类似问题的预防性改正意味着产品生产、质量管理过程的进一步规范化、标准化，对整个药品的生产过程改善具有决定性意义[10]。在药品生产、质量管理的偏差处理过程中，所有人员只要本着实事求是、科学探索、知难而进的精神，采用科学的方式和方法分析、解决问题，GMP执行中的难点之一——偏差处理也一定会迎刃而解。

参考文献

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[3] 姬杰玮， 梁毅. 探讨制药企业中关于偏差处理和变更控制的管理[J]. 现代商业， 2015（2）： 152-153.

[4] 殷兴胜， 严春玲. 论质量管理体系运行的有效性[J]. 上海医药， 2015， 36（11）： 57-60.

[5] 梁毅， 陈磊.《药品生产质量管理规范》管理中偏差分类的方法研究[J]. 中国药房， 2012， 23（37）： 3460-3463.

[6] 刘祝东. 探讨新版GMP中偏差处理、纠错和预防措施、变更控制在质量管理活动中的运用[J]. 中国药事， 2012， 26（6）： 646-649.

[7] 廖秀凤. 对药品生产偏差管理的思考[J]. 轻工科技， 2013（4）： 135-137.

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[9] 刘知音， 赵红菊. 药品生产偏差管理现状调研及分析[J].中国药房， 2011， 22（1）： 1-4.

[10] 胡谦谦， 梁毅. 药品生产的偏差分析[J]. 上海医药， 2007，

28（8）： 366-368.