蔡妤喆，张帘青，斯　艺，刘荣波

四川大学华西医院 放射科 (成都　610041)

功能磁共振对糖尿病肾病的诊断价值*

蔡妤喆，张帘青，斯艺，刘荣波△

四川大学华西医院 放射科 (成都610041)

【关键词】糖尿病肾病；磁共振检查技术；综述

糖尿病作为最常见的代谢内分泌疾病之一，为全球医疗保健带来了巨大的经济负担，同时伴有许多并发症，如心血管疾病、肾病、视网膜病变和神经病变等，而糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是导致糖尿病患者死亡的主要原因之一[1]。DN早期阶段通常表现为肾肿大、肾小球高滤过和高灌注以及肾小球滤过率下降伴随蛋白尿。微量白蛋白尿(MAU)水平是目前诊断DN的金标准和判断糖尿病肾损害程度的指标，也有将MAU作为DN的特异性生物标记物。然而，DN被诊断出来时，大多已发生肾小球系膜间质增生、细胞增殖、肾小球蛋白降解或者血浆蛋白滤过的增加。因此，有必要在病变进展为不可逆的水平前，对DN的肾脏病变进行早期检测和干预。此外，由于MAU的测试结果易受到各种病理生理因素的影响，仅凭MAU来比较患者早期肾损害的严重程度或只根据MAU的动态变化来评价单个患者肾功能的早期损伤进展是非常困难的[2]。探索和研究更早期、灵敏且有效的DN检查手段十分必要。由于磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)安全可重复，且各种功能成像技术可在不使用造影剂的前提下进行肾功能评估，已成为DN诊断的热点之一。本文就各种磁共振检查技术对DN的诊断价值及未来研究方向进行综述。

1DN诊断有关的病理生理

DN会引起血流动力学和代谢之间复杂的相互作用。由于肾内压力上升，血管收缩通路、细胞内信号转导通路的激活，各种促炎性因素和通透性因素引起细胞内葡萄糖依赖的途径同时被激活，加剧氧化应激和组织缺氧[3]，导致肾小球通透性增高和细胞外基质积聚，引起肾小球硬化和间质纤维化，表现为蛋白尿逐渐增加，最终导致终末期肾病。

2血氧水平依赖(blood oxygen level-dependent，BOLD)MRI对 DN的评价

1990年，Ogawa等[4]、Inker等[5]创新性地利用静脉血红蛋白作为天然对比剂，开发出BOLD MRI序列，成为功能性磁共振的开端，随后此项技术被广泛应用在脑功能、腹部疾病诊断等研究中。目前，BOLD是唯一无创检测人体内氧含量的检查手段，其原理仍有争议，也有认为BOLD能通过测定氧合血红蛋白(抗磁性)与去氧血红蛋白(顺磁性)的浓度之比，可用来评估组织缺氧情况。其定量参数为T2*以及横向弛豫率R2 *(=1/T2*)，可以被认为是组织氧分压的敏感指标，组织内氧合血红蛋白含量越高，R2*值越低。

考虑到缺氧是肾脏失功能进展至终末期肾脏疾病的重要因素，评估肾脏氧合状态，可能能够在出现不可逆性纤维化前提示肾功能损伤[6]。然而，由于缺乏敏感、可靠和无创的检测肾脏氧合状态的手段，实验人员仅能通过动物模型来验证假说。1996年，Prasad等[7]首次将BOLD应用于人类肾脏实验，采用3种作用位点不同的利尿手段，对比小鼠实验中使用玻璃电极所测得的结果，证实BOLD的有效性；dos Santos等[8]的实验直接对比糖尿病模型小鼠的玻璃电极与BOLD信号结果，进一步证实BOLD敏感性与玻璃电极类似，不仅能在血糖上升2 d即可测得明显差异，并且不受氧分压、肾血流的影响。目前，BOLD技术被广泛应用于评估众多的肾脏疾病实验模型，如评估糖尿病/非糖尿病性慢性肾脏疾病、急性肾损伤、肾移植排斥反应和尿路梗阻的人类受试者的肾内氧合，以及用于讨论相关药物的作用机制等[9-11]。在DN的发生、发展中，缺氧也是一个重要因素，探究糖尿病患者肾脏皮髓质BOLD信号变化成为了研究热点。此外，利用BOLD探究呋塞米及水利尿对糖尿病患者肾脏缺氧状态是否有改善，也是寻找预防和延缓糖尿病患者肾脏损伤的方法之一。

过去关于肾脏氧合的实验，由于缺少无创手段，仅能通过玻璃电极等手段和动物模型，在很大程度上限制了相关研究的开展。Prasad等[7]首次利用BOLD探究人类肾脏氧合状态时，发现饮水后肾髓质R2*降低，与呋塞米的作用类似，则首次提示“饮水缓解肾脏损伤”，可能是由于饮水能提高肾脏氧合状态造成的。随后研究[12]发现，这种效应仅存在于健康受试者，而在轻度糖尿病(无肾脏疾病)患者身上则不明显。然而，可能由于早期实验样本量较小，或由于水对髓质氧合的提高作用较微弱，以至于较难获得明显差异的结论，该实验结果未得到后续实验证实，甚至在健康受试者中也未得到很好重复[13]。与水的利尿效果相比，呋塞米作为袢利尿剂，对肾脏髓质R2*的提高作用更明显，因此，在后续的研究中，研究者常采用呋塞米而非水来探究糖尿病对肾脏的影响。

BOLD在肾病中的诊断作用仍未明确。Michaely等[14]在2012年发表的1篇大样本(n=342)慢性肾病BOLD研究中，未发现皮/髓质R2*值与eGFR有相关效应。在针对DN的研究中，比较DN与健康对照组髓质R2*值的差异、eGFR与髓质R2*的关系时，髓质R2*值升高、降低均有报道。相比尿蛋白、eGFR等指标，BOLD信号受临床特征影响较多，部分研究未控制受试者年龄、血压、血脂、循环状态，亦未提及是否剔除药物、饮水等因素的影响，可能是研究结果异质性的原因。然而，恰恰是因为BOLD信号较为灵敏，才使得早期探测肾功能性缺氧以及在纤维化前提示肾可逆性损伤成为可能。

今后，需要更多实验探究影响BOLD信号的因素，包括规范ROI的放置、后处理数学模型的修正和更准确的序列开发；硬件设备如场强、线圈等提高。随着BOLD技术的不断发展，其在DN上的应用具有非常广阔的前景。

3弥散成像技术对DN的评价3.1弥散加权成像(diffusion-weighted magnetic reson-ance imaging，DWI)

近年来，以DWI为首的弥散成像技术得到了迅猛发展，其中，DWI已逐渐成为临床腹部脏器磁共振检查中的常规序列之一[15-17]。弥散成像技术为目前唯一能够活体测量组织内水分子弥散情况的检查手段，由于活体内水分子向各个方向进行随机的布朗运动，且受细胞内外环境、组织灌注等因素影响，在不同组织、相同组织不同病理状态下，扩散速度均不尽相同。根据不同扩散敏感系数(b值)得到的表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)是DWI成像的定量指标，ADC值越低，则反映组织弥散受限越严重[18]。目前，大量实验证实了DWI与组织病理变化程度具有相关性，能够提供帮助肿瘤良恶性鉴别的信息，且对组织水肿、纤维化等变化敏感。

然而，目前针对DN的DWI研究尚少，并且支持DWI在DN中应用具有优越性的证据非常不足[2, 19]。如Cakmak等[19]在2014年发表的纳入78例DN患者的研究中，虽然发现肾脏平均ADC值与DN的临床分期、eGFR值以及尿蛋白具有明显相关性，但仅中晚期(III-V)DN患者的ADC值下降差异有统计学意义(P<0.05)，未能发现早期DN与正常对照组之间ADC值明显变化。并且，任何导致肾脏纤维化的因素均能导致肾脏内水弥散受限，ADC值与eGFR之间的相关性并非DN特有。亦有研究[20]证实，尽管ADC值能体现病理评分的高低，但不能区别不同的病理类型。而Chen等[2]的研究则支持ADC在无蛋白尿、微蛋白尿的2型糖尿病患者中，相比较正常对照组，ADC值变化差异有统计学意义(P<0.05)，但这项研究仅纳入30例糖尿病患者，样本量太小。

与上文提到的BOLD成像相比，ADC值多与病理变化、eGFR的下降相关，但目前在探测可逆性损伤的敏感性方面尚显不足[21-22]。究其原因：1.由于DWI对水分子弥散受限较敏感，发生可重复测量的、明显的ADC值降低时，肾脏可能已经出现程度不等的纤维化；2.由于不同b值所测得的ADC值受不同因素(如灌注或弥散)的影响，造成研究间对比困难；3.由于性别、年龄等生理因素对肾脏ADC值的影响直到近年来才得以发现，已发表的实验中未加以考虑，可能造成差异无统计学意义(P>0.05)[23]。

3.2体素内不相干运动(intravoxel incoherent mot-ion，IVIM)

不同b值下，微循环灌注、组织内水分子弥散等参数对ADC值具有不同权重的影响，ADC值大小亦不同。为了更精细地解读ADC值的意义，IVIM技术应运而生。该技术由Le Bihan等[24]在1986年首次提出，通过对多b值弥散加权成像弥散参数的计算来估算组织灌注。近年来，随着磁共振软硬件性能的提升，IVIM成像逐渐在腹部器官组织灌注和质子弥散的分离估算中得到越来越多的应用。使用足够的b值采样和双指数曲线拟合分析，将微循环和灌注的影响从真正的组织弥散中分离，能够分别根据各自的体积分数解析组织扩散系数和伪扩散系数(DP)。可同时通过IVIM MRI测量的定量参数有：分子弥散系数D、与血液的微循环相关的弥散体积分数f和灌注相关的弥散系数D*[25]。

由于这项技术能提供在缺血的评价中具有自身作用的分子弥散系数外，还能提供灌注信息，提示了将IVIM模型应用于肾脏的可能性[25]。Ichikawa等[26]在1项纳入365名受试者的研究中发现，微循环灌注可能比纯水分子弥散的改变更早期、更敏感。而2012年发表于Radiology上的1篇研究也认为，IVIM(结合DTI)能够检测出水利尿及呋塞米利尿对肾的影响，敏感度类似于BOLD，而更偏向于组织学方面的改变[27]。IVIM研究尚少，目前亦无针对DN的IVIM研究，但其前景广阔。

3.3弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)

DTI在DWI的基础上，增加了对水分子弥散方向的考虑。在DTI中，能通过各向异性分数(FA)体现水分子弥散方向的异质性，使得它非常适合于分析类似肾这样高度结构化的器官。例如，采用DTI，囊肿具有低FA值(无方向性均匀水运动)，而肾髓质中高度结构化的肾小管和血管则具有较高的FA值(水向一个方向运动)[28]。当肾脏损伤，肾间质出现纤维化，髓质改建如糖尿病肾病、移植肾功能不全、缺血再灌注损伤和慢性实质性疾病等，弥散各向异性降低[29]。在针对DN的研究[2]中，发现结合ADC与FC值可辨别糖尿病伴/不伴微蛋白尿及健康对照组。Notohamiprodjo[30]等使用了结合IVIM-DTI的方法来辨别流量对肾组织的各向异性效应的影响，他们推测，这两个因素都对肾弥散的各向异性有影响。区分这些因素的影响，对辨别由不可逆组织损伤引起的髓质血流的减少可能有用，例如移植排斥反应及糖尿病肾病的诊断。目前，尚未有确切的研究表明DTI对DN的诊断价值，仍需进一步的研究证实。

3.4弥散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)

DKI是传统DTI模型的扩展，传统DTI的理论假设基于水分子的运动符合高斯分布的特点，而在生物体内，水分子的运动更具复杂性。DKI的理论假设水分子在生物组织中的运动是非高斯分布的，其估算出的峰度张量KT中包含偏离高斯分布的弥散信息，所以，DKI可以更好地反应组织微观结构的复杂性[31]。DKI的弥散参数包括各向异性峰度KA、平均峰度MK、放射峰度RK和轴位峰度AK。目前，DKI作为1项新技术，临床试验尚为空白，其优越性亟待研究。

4动脉标记技术 (arterial spin labeling，ASL)

临床上，引入造影剂进行的磁共振检查应用非常广泛，然而，常规的钆造影剂需通过肾脏代谢，在原本就具有肾脏基础疾病的患者中加重肾脏负担，可能造成肾功能不可逆损害。DN作为造影剂高危人群，钆造影剂安全性一直是放射学家关注的焦点。动脉自旋标记技术利用人体内血液代替造影剂，在血液流入兴趣组织前标记，经过一定的延迟时间后进行扫描，根据Bloch公式计算出肾脏血流灌注值(renal blood perfusion，RBF)。ASL方法测量肾脏皮髓质RBF值已证实具有重复性[32-33]。在肾移植、急性肾损害和慢性肾脏病等均有ASL研究[34-36]。早期DN病理改变为高灌注状态，动脉标记技术可以评价DN灌注情况，有望能早期诊断DN，但目前尚无相关研究。

5总结

综上所述，BOLD MRI可监测肾脏血氧含量，从而早期发现并监测DN损害。DWI等一系列弥散成像技术能体现病理相关信息，复杂数学模型及多种信号采集有望反映DN早期肾脏改变趋势，更全面地对DN肾损害进行早期评估。ASL无需造影剂，具有安全、无创的优势，有望通过检测DN早期高灌注状态来进行诊断。影像学方法识别早期DN，可在肾发生不可逆损伤之前进行临床干预，更利于药物、治疗方案的制定及调整。功能MRI在DN的早期诊断上有着广阔的应用前景，但目前尚缺乏研究，仍需广大研究者持续努力。

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doi:10.3969/j.issn.1674-2257.2016.01.032

*基金项目：四川省青年科技创新研究团队资助计划(No:2011JTD 0004)

通信作者：△刘荣波，E-mail：cjr.liurongbo@vip.163.com

【中图分类号】R445.2

【文献标志码】A

网络出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20160112.1023.004.html

·综述·