张洁　崔丽英

肌萎缩侧索硬化患者的重复神经电刺激特点

张洁崔丽英

100023 航空总医院神经内科(张洁)；100073 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院神经内科(崔丽英)

摘要:目的探讨肌萎缩侧索硬化(ALS)患者重复神经电刺激(RNS)特点，及其在ALS诊断和鉴别诊断中的应用价值。方法收集2008-05-2009-04在北京协和医院神经科门诊或住院确诊或拟诊的ALS患者101例，另选择同期门诊就诊的非ALS肌肉萎缩患者40例为对照。记录患者的临床资料。所有患者行肌电图和RNS检查。比较ALS患者和非ALS肌萎缩患者RNS阳性率的差异。比较ALS患者不同神经RNS阳性率及递减幅度差异，并分析性别、年龄、病程、尺神经波幅、临床疾病分级对RNS阳性率的影响。结果(1)ALS患者和非ALS肌萎缩无力患者RNS检查低频递减阳性率分别为53.5%和7.5%，两组间比较差异有统计意义(P<0.05)，未出现高频递增患者。(2)所检测神经低频递减阳性率从高至低依次为腋神经(30.6%)>副神经(25%)>桡神经(15.5%)>尺神经(7.8%)>面神经(1.0%)>胫神经(0%)。(3)ALS患者RNS检测低频递减阳性率与性别、年龄、病程、临床疾病分级无关(均P>0.05)，肢体起病者较球部起病者RNS低频递减阳性率高(P<0.05)。结论ALS患者RNS检测低频递减阳性率较非ALS肌无力萎缩患者高，RNS检测有助于ALS的诊断和鉴别诊断。ALS患者RNS检测低频递减阳性与性别、年龄、病程、临床疾病分级均无关。

关键词:肌萎缩侧索硬化；重复神经电刺激

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是最常见的一种运动神经元病，成人发病，选择性地侵犯上下运动神经元，患者常在发病后3～5年内死亡，越来越多的证据表明，ALS患者神经肌肉接头亦有受累，但其发病机制目前尚不肯定。

重复神经电刺激(repetitive nerve stimulation，RNS)是诊断神经肌肉接头病变的重要技术，国外有研究认为ALS患者可出现RNS低频递减现象，但多为对单一神经的小样本研究，目前，有关RNS与ALS病情进展速度、起病部位关系的研究，以及RNS在非ALS肌肉萎缩无力中的鉴别诊断意义研究较少。

本研究通过分析总结ALS患者临床和电生理检查的特点，旨在探讨ALS患者RNS与患者性别、年龄、运动波幅、起病部位、病程、病情分级的关系，并探讨RNS在ALS诊断和鉴别诊断中的应用价值。

1对象和方法

1.1对象

1.1.1ALS患者：收集北京协和医院神经科2008-05-2009-04门诊及病房收治的ALS患者101例，均符合1998年修正后Escorial诊断标准[1]的确诊或拟诊标准，并排除重症肌无力。其中男66例，女35例，发病年龄为21～72 岁，平均(50.9±6.8)岁，病程2个月～5年，平均病程(15.7±8.9)个月。所有ALS患者均行ALS-FRS评分[2]，分值12～40分，平均为(32.1±4.6)分。根据年龄将其分为老年组(≥60岁)24例，中青年组(<60岁)77例。根据ALS健康状态评分(ALS health state scale，ALS/HSS)[3]将患者临床症状分为轻度、中度、重度、危重4组，分别为29，41，29，2例。按起病方式将其分为球部起病24例，肢体起病77例。按病程分为病程较短组(<1年)37例，较长组(≥1年)64例。

1.1.2非ALS肌肉萎缩无力组：同期在北京协和医院门诊就诊的非ALS肌肉萎缩无力患者40例(以下简称非ALS组)，并排除重症肌无力患者，其中脊髓型颈椎病9例，平山病6例，代谢性肌病、慢性多发性肌炎、尺神经损害、肌营养不良各4例，腓骨肌萎缩症、多灶性运动神经病各2例，脊髓空洞症、神经性肌强直各1例，肌电图检查结果显示为广泛神经源性损害的吉兰-巴雷综合征2例、多发脑神经损害患者1例。

1.2方法

1.2.1常规肌电图(EMG)和神经传导速度(NCV)测定：所有观察对象进行常规EMG和NCV测定。NCV包括正中神经、尺神经和胫后神经感觉神经传导速度(SCV)和运动末端潜伏期(ML)测定，尺神经F波测定。常规EMG检测3个肢体以上非同一神经根支配的肌肉及胸锁乳突肌，部分患者包括胸段脊旁肌。异常判断标准参考作者医院实验室EMG、NCV和RNS正常值[4-5]。颈、腰段脊髓支配的肌肉及胸锁乳突肌和/或胸段脊旁肌等均有神经源性损害，SCV正常定义为广泛神经源性损害。

1.2.2RNS测定：所有观察对象进行RNS测定。(1)测定方法：采用Medtronic Keypoint肌电图和临床电生理诊断仪进行测定。采用直径为1 cm的黏性方形电极，使用表面电极分别在尺、桡、腋、副和面以及胫神经上给予刺激，表面记录电极分别在小指展肌、肘肌、三角肌、斜方肌和眼轮匝肌以及踇短屈肌的肌腹上记录。参考电极置于相应肌肉的肌腱附着点处。每根神经依次给予脉宽为0.2 ms的3、5 Hz的低频超强重复电刺激，每次10个，每一个频率的刺激至少3次，每次间隔15 s以上。尺神经给予10和20 Hz的高频刺激。每次刺激后肌电图仪自动记录并计算出复合肌肉动作电位(CMAP)的波幅衰减和递增幅度。衰减的计算采用百分比法[6]，即：波幅衰减=(第1波CMAP波幅-第4波CMAP波幅)/第1波CMAP波幅×100%，波幅递增=(最后波CMAP波幅-第1波CMAP波幅)/第1波CMAP波幅×100%，波幅采用峰-峰值。(2)低频递减及高频递增判断标准：根据协和医院EMG室诊断标准结合国际通用的RNS诊断标准，低频RNS波幅衰减>15%为确定递减，10%～15%为可疑递减，两者均视为低频RNS波幅衰减异常。6根神经中任一根神经低频递减异常视为RNS低频递减阳性。高频RNS波幅递增>100%为阳性。

1.2.3临床功能分级：将ALS患者根据ALS/HSS标准[3]中患者言语、上肢进行日常活动的能力和行走功能(3个区域功能)分为4组：(1)轻度：包括新近诊断，仅1个区域轻度损害；(2)中度：包括3个区域均有轻度障碍，或2个区域轻度障碍(或正常)而另1个区域中重度损害；(3)重度：2～3个功能区域需帮助，构音障碍和(或)行走和(或)生活需帮助；(4)终末患者：至少2个功能区域无功能，另一个功能区域中度或重度损害。

1.3统计学处理采用SPSS15.0软件包进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示。非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距表示。非正态分布的独立样本的计量资料及方差明显不齐的计量资料、等级资料间的比较均采用Mann-Whitney检验。定性资料采用χ2检验和连续性校正卡方检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1RNS检查结果

2.1.RNS低频递减阳性率：101例ALS患者EMG检查结果均显示存在广泛神经源性损害。ALS患者RNS阳性54例(53.5%)，其中RNS确定递减44例，可疑递减10例。非ALS组RNS阳性3例(7.5%)，其中确定递减2例，可疑递减1例。ALS患者RNS阳性率高于非ALS组(χ2=23.364，P=0.000)。101例ALS患者腋神经、副神经、桡神经、尺神经、面神经、胫神经RNS低频递减异常的阳性率分别为30.6%、25.0%、15.5%、7.8%、1.0%、0%。

2.1.2ALS患者RNS低频递减程度：54例RNS阳性患者中，腋神经、副神经、桡神经、尺神经、面神经低频递减范围(括号内为中位数和四分位数间距)分别为10%～51%(18%，16%)、10%～29%(14%，4%)、10%～38%(16%，6%)、10%～25%(15%，7%)、20%～30%(26%，18%)，胫神经未发生低频递减。31例腋神经出现RNS波幅递减的患者中，23例递减10%～25%，5例递减26%～40%，3例超过40%。全部患者尺神经刺激未见高频递增阳性。

2.2电生理指标与RNS递减的相关性

2.2.1RNS阳性与尺神经运动波幅关系：ALS患者尺神经波幅平均值为(7.41±3.79)mV，其中54例RNS(+)者波幅平均值为(6.44±3.23)mV，RNS(-)者波幅为(8.54±4.10)mV。因方差不齐，采用Mann-Whitney检验结果显示RNS阳性组尺神经波幅较RNS阴性组低(z=-2.795，P=0.005)。

2.2.2RNS与临床特征的关系：不同性别、年龄、病程、病情分级间RNS阳性率比较均无统计学差异(P>0.05)，仅肢体起病较球部起病RNS阳性率增高。具体结果见表1。

表 1　ALS患者临床特征与RNS异常的关系

3讨论

目前有关ALS患者RNS异常阳性率尚无统一意见，这与各研究选取患者数量、所研究神经个数和种类不同有关。本研究结果显示，RNS在ALS患者中阳性率达53.5%，提示ALS患者神经肌肉接头功能紊乱常见。ALS患者RNS的特点为低频递减，未见高频递增。所检测神经RNS低频递减阳性率从高至低依次为上肢近端神经>上肢远端神经>面部神经>下肢远端神经，阳性率最高的神经为腋神经，递减率可达30.6%。不同神经的RNS阳性率不同与所支配肌肉的安全系数不同有关，一般面积大的、肢体远端的肌肉安全系数较高，不易出现低频递减。有文献报道正中神经较尺神经更容易出现波幅递减[7]。斜方肌的RNS阳性率虽低于三角肌，但因为其为副神经支配，其在颈椎病中很少受累，因此对ALS与颈椎病的鉴别诊断更有意义。

为探讨RNS是否仅在ALS这种非重症肌无力疾病中出现低频递减，本研究纳入40例非ALS肌无力萎缩患者进行研究，发现仅3例出现了RNS异常，此3例患者分别诊断为多发性神经根神经病、代谢性肌病、神经肌强直。RNS在神经疾病中出现波幅递减并非特异性，但在以快速前角细胞受累为代表的ALS中阳性率较高。在无感觉障碍、进行性肌肉萎缩无力类疾病中，如存在RNS的低频递减则提示很大程度上支持ALS的诊断。但因为RNS的敏感性稍差，RNS阴性也不能排除ALS。

对于ALS患者出现RNS递减的疾病原因，临床可能最先考虑的是否与病程相对长和疾病更严重有关，国外有文献报道对30例ALS患者长期随诊发现RNS递减并不随病程增加而增加，有25%患者一直未出现递减现象，认为波幅递减与临床严重性、疾病阶段或疾病进展无相关性[8]。本研究也发现ALS患者RNS阳性率与病程及病情严重程度均无相关性。对于ALS这种生存期仅有数年的疾病，临床更应该关注RNS是否与病情进展速度相关。Bernstein等研究发现，在快速进展的运动神经元疾病患者的小指展肌记录到明显重复电刺激递减现象，在缓慢进展的患者中未发现递减，快速进展和缓慢进展的患者CMAP波幅均较对照组明显降低，认为RNS的波幅递减反映了疾病快速进展，是疾病活跃的表现，可作为随诊的有效指标[9]。有关ALS患者RNS阳性率是否与病情进展速度相关，尚需进一步研究。

ALS出现RNS的低频递减的原因仍有争议：现有如下观点：(1)既往较公认的ALS出现低频递减的现象的原因是突触神经电生理的改变及结构的改变导致的突触安全因素(终板电位超过阈值的数量)下降。(2)Henderson等认为轴索损害所致的安全系数降低不是ALS低频衰减的本质原因，神经肌肉传递障碍是由于不成熟的神经末端不能释放足够的乙酰胆碱而产生终板电位[10]。(3)研究ALS动物模型发现，ALS运动神经元死亡起源于神经肌肉接头，后逆行导致神经元死亡[11-12]。(4)也有研究认为波幅递减的原因并非在神经肌肉接头，而是由于功能性钾通道缺失、延长内流钠通道的激活造成轴突离子功能紊乱，从而引起不可兴奋的去极化状态[13]。

本研究通过电生理手段发现ALS患者存在神经肌肉接头受累，ALS患者RNS检测低频递减阳性率较高，达到53.5%，与非ALS肌无力萎缩患者有明显差异。其中阳性率最高的神经为腋神经。ALS患者RNS检测低频递减阳性与性别、年龄、病程、临床疾病分级均无关。由于RNS具有操作简单，费用低耗时短，无创，不需病人特殊配合，近远端肌肉均可操作，易于推广的特点，适合各级医院对ALS患者的辅助鉴别诊断和科研工作中。

参考文献：

[1]Brooks BR，Miller RG，Swash M，et al. World Federation of Neurology Research Committee on Motor Neuron Diseases. Revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis[J]. Amyotrophic Lateral Sclersis，2000，1: 293-300.

[2]Miano B，Stoddard GJ，Davis S，et al.Inter-evaluator reliability of the ALS functional rating scale[J].Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord，2004，5:235-239.

[3]Rivirer M，Meininger V，Zeisser P，et a1．An analysis of extended survival in patients with amyotrophic lateral sclerosis treated with riluzole[J]. Arch Neurol，1998，55: 526-28.

[4]汤晓芙，杨亭，杨秉贤,等. 301名正常人肌电图所见[J]. 中华医学杂志， 1984， 64: 91-94.

[5]高秀贤，汤晓芙，李本红,等. 343例运动神经元病临床和肌电图等电生理的关系[J]. 中华神经精神科杂志, 1991, 24: 98-102.

[6]Kimura J. Electrodiagnosis in diseases of nerve and muscle：principles and practice[M]. Oxford University Press，2001: 257-75.

[7]Satoshi Y， Hideya S，Akira M ，et al.Significant CMAP decrement by repetitive nerve stimulation is more frequent in median than ulnar nerves of patients with amyotrophic lateral sclerosis[J].Muscle Nerve,2012,45: 426-428.

[8]Killian JM，Wilfong AA，Burnett L，et al. Decremental motor responses to repetitive nerve stimulation in ALS[J]. Muscle Nerve，1994，17: 747-754.

[9]Bernstein LP，Antel JP. Motor neuron disease: Decremental responses torepetitive nerve stimulation[J]. Neurology，1981，31: 202-204.

[10]Henderson RD，Daube JR.Decrement in surfaced recorded motor unit potentials in amyotrophic lateral sclerosis[J]. Neurology，2004，63:1670-1674.

[11]Cappello V，Vezzoli E，Righi M，et al.Analysis of neuromuscular junctions and effects of anabolic steroid administration in the SOD1G93A mouse model of ALS[J]. Mol Cel Neurosci，2012，51:12-21.

[12]Dupuis L，Loeffler JP.Neuromuscular junction destruction during amyotrophic lateral sclerosis: insights from transgenic models[J]. Curr Opin Pharmacol，2009，9:341-346.

[13]Kaires PA. Prognostic value of decremental responses to repetitive nerve stimulation in ALS patients[J]. Neurology，2001，57:897-899.

(本文编辑：时秋宽)

The characteristics of repetitive nerve stimulation in amyotrophic lateral sclerosis patients

ZHANGJie,CUILiying*.

*DepartmentofNeurology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,ChinaCorresponding author: CUI Liying，Email：pumchcuily@sina.com

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate the characteristics of repetitive nerve stimulation (RNS) in patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and its application value in the diagnosis and differential diagnosis of ALS. MethodsOne hundred and one ALS patients were collected with detailed information in the neurology out-patient or ward of Beijing Union Medical College Hospital from May 2008 to April 2009. RNS examination was employed for all patients. Another 40 non-ALS out-patients with muscle atrophy and weakness were examined by RNS. The clinical data of all the patients were recorded. Electromyogram (EMG) and RNS were adopted among all the patients. The positive rate of RNS and the degree of amplitude decrease in low frequency stimulation in different nerves of ALS patients were analyzed. The effects of gender, age, course of disease, the amplitude of the ulnar nerve and the clinical classification of the disease on the positive rate of RNS were analyzed. The positive rates of RNS in patients with ALS and non-ALS muscular atrophy were compared. Results(1)The positive rates of low frequency RNS in patients with ALS and non-ALS muscular atrophy were 53.5% and 7.5% respectively, and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05). No case of high-frequency increments occurred. (2) The positive rates of low frequency RNS in different nerves were: axillary nerve (30.6%), accessory nerve (25%), radial nerve (15.5%), ulnar nerve (7.8%), facial nerve (1%), tibial nerve (0%), respectively. (3)There was no correlation between positive rate of low frequency RNS in ALS patients and gender, age, disease duration (<1 year, ≥1 year), and the clinical disease classification (Light-Medium-Severe-Critical) (P>0.05, respectively). The RNS-positive rate of limb onset patients were higher than that of the bublar onset patients (P<0.05). ConclusionsThe positive rate of low frequency RNS in ALS patients is higher than that of the non-ALS patients with muscular atrophy. RNS test is helpful for the diagnosis and differential diagnosis of ALS. The low frequency of RNS in ALS patients is not associated with gender, age, course of disease and clinical disease classification.

Key words:amyotrophic lateral sclerosis(ALS); repetitive nerve stimulation(RNS)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.01.006

通讯作者：崔丽英，Email：pumchcuily@sina.com

中图分类号：R744.8

文献标识码：A

文章编号：1006-2963 (2016)01-0025-04

(收稿日期：2015-10-26)