范玲玲　马姗　杨永祥　张慜　王钧刚　王圣元　闫忠军　李川　郭鹏　李柱一

青少年起病的重症肌无力患者临床特点分析

范玲玲*马姗*杨永祥张慜王钧刚王圣元闫忠军李川郭鹏李柱一

710077 陕西省西安市西安医学院第一附属医院神经内科(范玲玲、马姗)；710038 陕西省西安市第四军医大学唐都医院神经内科(杨永祥、张慜、王钧刚、王圣元、李川、郭鹏、李柱一)，神经外科(闫忠军)

摘要:目的分析青少年起病的重症肌无力(MG)患者的临床特点。方法回顾性分析2006-2013年作者医院神经内科住院的351例起病年龄≤18岁MG患者的临床资料，包括人口统计学(性别、年龄)，临床特点(临床分型、起病症状、疾病转归、胸腺情况)和合并疾病(自身免疫性疾病)。结果青少年起病的MG患者发病年龄小于5岁者占45.9%，女性多见占53.6%。根据美国重症肌无力协会(myasthenia gravis foundation of America，MGFA)分型，Ⅰ型占80.3%，Ⅱa型占8.5%，Ⅱb型占9.1%，Ⅲa型占0.3%，Ⅲb型占1.4%，Ⅳb型占0.3%。由眼肌型MG(OMG)转化为全身型MG(GMG)患者39例(13.8%)，主要诱发转化的因素为不规律用药或停药。诱发病情复发或加重的因素中以受凉多见，占63.6%。合并胸腺异常患者有60例，其中28例行胸腺切除术，术后病理分型：胸腺增生20例，胸腺瘤4例。合并有其他自身免疫性疾病共20例，其中甲状腺功能亢进占4.6%，甲状腺功能减低占0.6%，甲状腺囊肿占0.6%。共有6例患者发生过危象，其中5例发生肌无力危象者为由OMG转化为GMG患者。结论青少年MG患者有自己独特的临床特点：5岁之前发病更多见；诱发病情复发或加重的因素中以受凉多见；合并胸腺增生者多于合并胸腺瘤者；最常见的甲状腺功能异常为甲状腺功能亢进。

关键词:重症肌无力；青少年；临床特点

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是发生在神经肌肉接头处的获得性自身免疫性疾病。早在1879年就有学者对儿童型MG进行了描述，并根据疾病特点分为青少年型MG、先天性肌无力综合征和新生儿MG。有报道指出，儿童型MG的发病率占总体MG的0～70%[1-2]，而其中青少年型MG在北美约占所有MG的10%～15%[3]，在亚洲可达到50%[4]。以单纯眼肌发病者约占青少年型MG患者的27%～93%[5]。男女比例为1∶1.3[6]，青春期前女性和男性之比为1∶1(小于12岁)[7]，青春期女性和男性之比为4∶1(12～18岁)[8-10]。青春期前与青春期的发病率之比为1.8∶1[6]。我国MG发病年龄在儿童期较多见，占56.4%，且多在1～5岁发病[11]，日本与我国相似。儿童型MG患者大多数以眼部症状为首发症状[12]，而且在2年内转化为全身型重症肌无力(general myasthenia gravis，GMG)者占50%，4年内转化为GMG的占75%[13]。儿童型MG患者的自行缓解率要明显高于成人MG，约有15%～35%的患者通过药物治疗后缓解[1, 8, 10]。但也有患者经过药物治疗和/或外科胸腺切除术治疗后病情未缓解，甚至转化为GMG。本文回顾性分析发病年龄≤18岁住院MG患者的临床特点，并对其转化因素进行初步探讨。

1对象和方法

1.1对象 收集2006-01-2013-10在第四军医大学唐都医院神经内科住院的青少年起病的MG患者(起病年龄≤18岁)共351例。MG的诊断需要满足以下标准中的前2项和第3项或第4项：(1)具有特征性的骨骼肌易疲劳现象；(2)新斯的明试验阳性；(3)低频重复神经电刺激(repetitive nerve stimulation，RNS)波幅衰减至少达15%；(4)抗乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)阳性。

1.2方法 回顾性分析起病年龄≤18岁的MG患者的临床资料，包括性别构成、起病年龄、临床表现、美国重症肌无力协会(myasthenia gravis foundation of America，MGFA)分型情况、实验室检查以及影像学检查等，如病例中记载的信息不详可通过电话随访方式补充完整。

1.3统计学处理 将数据输入Microsoft Excel 2007建立数据库，采用SPSS17.0软件对数据进行统计学分析。非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距表示，采用Mann-WhitneyU检验；正态分布或近似正态分布的计量资料以均数±标准差表示，均数间比较采用近似t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1性别和发病年龄 351例患者中，男163例(46.4%)，女188例(53.6%)，男∶女=1∶1.53。患者起病年龄为1个月～18岁，中位数为5.0岁，四分位数间距为9.1岁。不同起病年龄患者具体性别构成和病程情况见表1。

表 1　青少年MG患者(≤18岁)各个起病

注：MG：重症肌无力；a( )内为构成百分比；b〔 〕内分别为病程中位数和四分位数间距

2.2诱因 共有44例(12.5%)患者病情的复发或加重有诱发因素，其中受凉28例，劳累10例，感冒4例，腹泻1例，外伤1例，以受凉最多见，87.5%的患者为无明显诱因出现病情的复发或加重。

2.3临床表现

2.3.1首发症状：眼外肌受累303例(86.3%)，咽喉肌无力14例(4.0%)，四肢肌无力34例(9.7%)。

2.3.2临床分型：Ⅰ型MG患者282例(80.3%)，Ⅱa型MG患者30例(8.5%)，Ⅱb型MG患者32例(9.1%)，Ⅲa型MG患者1例(0.3%)，Ⅲb型MG患者5例(1.4%)，Ⅳb型MG患者1例(0.3%)。

表 2　OMG患者及转化为GMG后各分型患者胸腺病理分型、合并症等情况　　〔n(%)〕

注：OMG：眼肌型重症肌无力，GMG：全身型重症肌无力，表3同

2.4合并症

2.4.1胸腺异常：胸腺瘤患者27例，胸腺增生患者26例，胸腺退化不全患者7例，胸腺正常患者291例。60例胸腺异常患者有28例行胸腺切除术，病理学检查结果示：胸腺瘤4例，其中AB型1例，B1型3例；胸腺增生20例，4例患者在外院行胸腺切除术，具体病理分型不详。

2.4.2合并其他自身免疫性疾病：共173例患者接受了其他自身免疫性疾病检查，其中20例患者合并有甲状腺功能异常，包括甲状腺功能亢进16例，甲状腺功能减退2例，甲状腺囊肿2例。

2.5危象6例患者发生危象，其中5例为肌无力危象，1例为反拗性危象。5例肌无力危象患者中2例患者经糖皮质激素和胆碱酯酶抑制剂治疗后症状缓解，2例经丙球冲击和胆碱酯酶抑制剂治疗后症状缓解，1例因病情发展迅速抢救无效死亡；1例反拗性危象患者经硫唑嘌呤治疗后症状缓解。

2.6转化情况 随访结束后，GMG患者共69例，其中39例由眼肌型MG(ocular myasthenia gravis，OMG)患者转化而来，男15例(38.5%)，女24例(61.5%)。39例患者转化时间为1个月～29.25年，中位数为8.17年，四分位数间距为12.84年，其中在1年内转化为GMG者9例(23.1%)，第2、3、4、6年内累计转化为GMG者分别为12例(30.8%)、14例(35.9%)、16例(41.0%)、19例(48.7%)。OMG转化为2a型MG 17例，转化为2b型19例，转化为3b型3例。OMG转化为GMG后不同分型患者合并症情况见表2。转化为GMG的39例患者中共有5例发生肌无力危象，其中有1例患者因病情发展迅速抢救无效死亡。转化发生在起病后1年内的患者中共有4例发生肌无力危象，其中1例死亡；转化发生在起病后的第2年内有1例发生过肌无力危象。39例患者中有15例OMG患者因为自行停药或不规律服药而诱发加重转化为GMG，2例OMG患者因怀孕诱发转化为GMG。OMG患者与转化为GMG患者的临床特点比较见表3。

表 3　OMG患者与转化为GMG

注：QMGs：重症肌无力定量评分；与未转化组比较，*P<0.01

3讨论

MG在不同年龄、性别均可发病，女性患者多见。本组资料显示，青少年MG患者发病年龄小于5岁者占45.9%，且以女性为主。这与既往国内报道结果相似[14]，但与国外文献[6]报道的结果有差异。由于MG患者在发病过程中会反复出现病情的缓解和复发，因此本研究对其复发的可能诱发因素进行了分析，发现共44例(12.5%)患者有诱发病情复发或加重的因素，以受凉居多，其他因素包括劳累、感冒、腹泻及外伤等，提示在临床中应及时告知MG患者避免这些可能加重病情的诱发因素，以减少患者病情的加重或复发。

青少年MG患者大多数以眼部症状为首发症状[12]。本组资料中，以眼外肌受累为首发症状的患者最多，占86.3%；以四肢肌受累为首发症状的患者占9.7%，这与国内报道MG患者临床特点相似[15]；以单纯咽喉肌症状为首发症状的仅占4.0%，表明青少年型MG患者的首发症状符合MG患者首发症状的特点，未发现有其独特性。

MG是一种自身免疫性疾病，常会伴有其他自身免疫性疾病，成人更多见。有文献报道，有5%～10% MG患者会伴发甲状腺疾病[16]，抗甲状腺抗体在OMG患者更常见，而且亚洲人更常见[17]。本组资料共有20例MG患者合并有甲状腺功能异常，占总人数的5.7%(20/351)，其中以甲状腺功能亢进者最多见。这与国外报道结果一致。另有文献报道，70%～80%的MG患者伴有胸腺异常，60%～75%为胸腺增生，15%～20%为胸腺瘤，而MG合并胸腺瘤患者的发病高峰在40～59岁，30岁之前很少发病[18]。而本组资料共发现60例存在胸腺异常，占总数的17.1%(60/351)。其中有28例MG患者行胸腺切除术，其中胸腺瘤4例，胸腺增生20例。这与我国文献报道结果一致[11]。青少年MG患者合并胸腺瘤者较少见[19]，主要为胸腺增生及退化不全。

MG患者随着病情进展，部分患者受累肌肉可由眼外肌逐渐累及全身骨骼肌。有文献报道，50%以上的OMG患者可转化为GMG，约40%的患者转化发生在发病后两年内[20]。而青少年患者OMG向GMG转化的转化率为23%～43%[21]，OMG向GMG转化主要集中在前3年，68%患者在发病6个月内转化为GMG，88%患者在1年后发生转化[22]；对于小于12岁的MG患者，15%的患儿会在发病6年内转化为GMG[23]。该研究结果显示，共有39例OMG患者转化为GMG，转化时间为1个月～29.25年， 30.8%的患者转化发生在发病后2年内，48.7%的患者在发病6年内转化，接近于总转化数的一半。主要转化诱因为不规律服药或暂停用药，另有2例患者由怀孕诱发，因此应告知MG患者规律服药的重要性，而对于女性患者应关注其能否怀孕及怀孕时机。另外本组数据共发现有6例患者发生危象，其中5例为肌无力危象，1例为反拗危象；5例肌无力危象患者均由OMG转化为GMG后发生，其中1例肌无力危象患者因病情进展迅速抢救无效死亡，表明病情在短期内迅速进展更易发生危象。该研究将未转化OMG患者和由OMG转化为GMG的患者进行比较发现，由OMG转化为GMG组患者发病年龄较未转化组稍偏大，病程较长，病情较未转化组严重。

综上所述，该研究结果显示青少年MG患者的临床特点主要表现为：5岁之前发病更多见；诱发病情加重的因素中以受凉多见；合并胸腺增生者多于合并胸腺瘤；最常见的甲状腺功能异常为甲状腺功能亢进。

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(本文编辑：时秋宽)

Analysis of the clinical features of juvenile onset myasthenia gravis patients

FANLingling*，MAShan*，YANGYongxiang，ZHANGMin，WANGJungang，WANGShengyuan，YANZhongjun，LIChuan，GUOPeng，LIZhuyi#.

#DepartmentofNeurology,TangduHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’anShaanxi710038,China*TheseauthorscontributedequallytothisworkCorresponding author: LI Zhuyi, Email: lizhuyi@fmmu.edu.cn

ABSTRACT:ObjectiveTo analyze the clinical features of juvenile onset myasthenia gravis (MG) patients. MethodsRetrospective analysis was adopted to investigate the clinical data of MG patients from inpatient department of neurology whose onset ages were not over 18 years old. The patients were admitted from 2006 to 2013. Those data included demographics (gender and age), clinical features (clinical classification, onset symptoms, the transformation of MG, thymus status) and accompanying diseases (autoimmune diseases). ResultsThe results showed that juvenile MG patients whose onset age was less than 5 years old accounted for 45.9%, and more common in women(accounted for 53.6%). According to the Myasthenia Gravis Foundation of America(MGFA) classification, type Ⅰaccounted for 80.3%, typeⅡa accounted for 8.5%, typeⅡb accounted for 9.1%, type Ⅲa accounted for 0.3%, type Ⅲb accounted for 1.4%, and type Ⅳb accounted for 0.3%. Thirty-nine patients progressed from OMG to GMG which accounted for 13.8%, and the major inducing factor of progression was irregular medication or drug withdrawal. The most common predisposing factor was catching cold, accounted for 63.6%. Sixty patients combined with thymic abnormalities and 28 patients of them undergone thymectomy. As for the pathological types after thymectomy, there were 20 patients with thymic hyperplasia, 4 patients with thymoma. Twenty patients combined with other autoimmune disease, hyperthyroidism accounted for 4.6%，hypothyroidism accounted for 0.6%，thyroid cyst accounted for 0.6%，2 patients combined with diabetes mellitus. Six patients experienced myasthenic crisis and 5 of them were patients progressed from OMG to GMG. ConclusionsThe juvenile MG patients have their own unique clinical features as follows: onset before 5 years old was more common, the most common predisposing factor was catching cold, it is more common of patients accompanying with thymic hyperplasia than accompanying with thymoma, the most common thyroid disorder was hyperthyroidism.

Key words:myasthenia gravis; adolescent; clinical manifestations

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.01.002

通讯作者：李柱一， Email: lizhuyi@fmmu.edu.cn

中图分类号：R746.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2963 (2016)01-0005-05

(收稿日期：2015-04-22)

*这些作者对本文具有同等贡献