于瑞莲，李宏敏，安 宁(四川省医学科学院·四川省人民医院肿瘤科，四川 成都 610072)

晚期肺腺癌患者相关基因状态对培美曲塞疗效影响的研究

于瑞莲，李宏敏，安 宁
(四川省医学科学院·四川省人民医院肿瘤科，四川 成都 610072)

目的 探索有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突变、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，EML4-ALK)融合基因的晚期肺腺癌患者与EGFR基因为野生型、无EML4-ALK 融合基因的患者接受培美曲塞加铂类化疗的效果的差异。方法 51例晚期肺腺癌患者根据不同基因状态分为三组：ALK +组13例，EGFR +组18例，野生型组20例，均接受培美曲塞联合顺铂方案化疗，观察总有效率、疾病控制率及无进展生存期。结果 51例晚期肺腺癌患者中，部分缓解率(PR)为41.18%(21/51)，疾病控制率(DCR)为80.39%(41/51)，中位无进展生存期为6.63月。EML4-ALK+组的疾病控制率较另两组患者明显提高(P< 0.05)，无进展生存期较另两组患者明显延长(P< 0.05)。EGFR突变型组的无进展生存期与野生型组相比差异无统计学意义。结论 EML4-ALK融合基因的患者疾病控制率明显高于EGFR基因突变型及野生型患者，无进展生存时间较EGFR基因突变型及野生型患者明显延长。

肺腺癌；表皮生长因子受体；间变性淋巴瘤激酶

肺癌的发病率和死亡率占恶性肿瘤之首位，确诊时65%～70%的患者属于Ⅲb/Ⅳ期患者[1]。晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的5年生存率只有约15.8%，1年生存率仅为30%～40%。针对表皮生长因子(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变以及棘皮动物微管相关蛋白4-间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase with the echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4-ALK)融合基因的靶向治疗已经取得了突破性的进展，给晚期NSCLS患者带来了新的希望。但因其昂贵的价格，限制了在临床上的应用。NCCN推荐顺铂联合培美曲塞作为一线方案治疗晚期非鳞状细胞癌。培美曲塞是一种新型抗代谢类抗肿瘤药物，主要通过抑制叶酸代谢途径中多个关键酶的活性，从而影响嘌呤和胸腺嘧啶核苷的生物合成，进而影响肿瘤细胞DNA合成，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。为探索有EGFR基因突变、EML4-ALK 融合基因的晚期肺腺癌患者接受培美曲塞加铂类化疗的效果与EGFR基因为野生型、无EML4-ALK 融合基因的患者相比较结果是否存在差异，本研究拟对不同基因表达的晚期肺腺癌患者进行培美曲塞化疗疗效观察，以对今后的临床工作有所指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集四川省人民医院肿瘤科2013年1月至2014年1月间收治的51例晚期肺腺癌患者，均为经病理学证实的局部晚期或转移的晚期肺腺癌患者，根据肺癌国际TNM分期标准均为IIIB期或IV期。根据EGFR突变状态及EML4-ALK融合基因分为三组：患者有EML4-ALK融合基因但没有EGFR突变(ALK +组)共13例；患者EGFR突变但无EML4-ALK融合基因(EGFR +组)共18例；患者既无EML4-ALK融合基因也无EGFR突变(野生型组)共20例。三组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P< 0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理学委员会批准，入组患者均签署知情同意书。

表1 晚期肺腺癌入组患者基本资料 (n)

1.2 治疗方法 三组患者均接受培美曲塞联合顺铂方案化疗：培美曲塞剂量为500 mg/m2dl，顺铂剂量为75 mg/m2分3天用药，21天作为1个化疗周期，共6周期。使用培美曲塞前一天开始口服地塞米松4 mg，每日2次，连服3天。为减少毒性反应，使用培美曲塞治疗开始前7天开始服用400 μg剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次给药后21天停服。在第一次给药前7天内肌肉注射维生素B12 1 mg一次，以后每3个周期肌肉注射一次。每化疗2周期后行胸腹部增强CT检查评价疗效，若出现疾病进展则停止化疗。化疗结束后每两个月复查胸腹部增强CT，半年行头颅增强MRI+胸腹部增强CT+全身骨扫描，以观察患者疾病进展情况。收集所有病例的临床病理资料并对患者进行电话或通信随访，随访时间定为22个月。

1.3 疗效评价 根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1版进行疗效评价：完全缓解(complete response，CR)，部分缓解(partial response，PR)，疾病稳定(stable disease，SD)或疾病进展(progressive disease，PD)。本研究观察的主要终点为无进展生存期(progression free survival，PFS)，次要终点为总有效率(overall response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)。PFS被定义为从入组开始到肿瘤进展或任何原因引起死亡的时间。ORR=CR+PR，DCR=CR+PR+SD。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料的比较用χ2检验，生存分析釆用Kaplan-Meier法。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基因突变检出率 109例晚期肺腺癌患者病理组织中检出EML4-ALK融合基因的10例，融合基因检出率9.17%(10/109)，109例晚期肺腺癌患者病理组织中检出EGFR突变的47例，EGFR突变基因检出率43.12%(47/109)(图1)。没有患者有EML4-ALK融合基因和EGFR突变共存的状态。

2.2 临床疗效比较 在观察的51例晚期肺腺癌患者中，总体完全缓解率(CR)为0%，部分缓解率(PR)为41.18%(21/51)，三组间无明显差异；疾病控制率(DCR)为80.39%(41/51)，ALK+组明显高于EGFR+组及野生型组，见表2。

表2 晚期肺腺癌患者化疗结果 [n(%)]

2.3 不同基因型远期疗效比较 51例晚期肺腺癌患者中位PFS为6.63个月。EML4-ALK+组的中位PFS为9.43个月，EGFR突变型组的中位PFS为6.18个月，野生型组的中位PFS为5.22个月。三组病例间两两比较，EML4-ALK+组的PFS较另两组患者之间的PFS明显延长，差异有统计学意义(χ2= 6.314，P= 0.043)。EGFR+组的PFS与野生型组相比差异无统计学意义(图1)。

图1 不同基因类型肺腺癌患者PFS

3 讨论

NSCLC患者最常见的EGFR突变为19外显子缺失和21外显子L858R突变。研究表明，与标准的化疗比较，EGFR突变的肺癌患者应用EGFR-TKI明显改善了PFS，但OS差异无统计学意义[2，3]。克唑替尼是ALK、ROS1和MET酪氨酸激酶抑制剂，FDA已批准用于ALK基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。克唑替尼应用于ALK基因阳性的晚期NSCLC患者显示了很高的有效率[4～6]。Wu等[7]回顾性分析了156例接受了培美曲塞治疗的晚期肺腺癌，结果显示有EGFR+患者较野生型患者有更好的反应率，更长的PFS。Lee等[8]回顾性分析了381例NSCLC患者，共有65例为ALK阳性。其中32例ALK阳性的患者接受培美曲塞作为二线或二线以上化疗，有效率为34.4%(11/32)，中位无进展生存时间为4个月(0～22个月)，中位生存时间为50.8个月(95%CI 38.7～62.8)，显示了较好的临床效果。Lee等[9]比较了ALK融合基因NSCLC患者与无ALK融合基因NSCLC患者使用培美曲塞的疗效差别，ALK融合基因组的总有效率明显高于EGFR+组和野生型组(46.7% vs 4.7% vs 16.2%，P = 0.001)。ALK+组的PFS也明显长于EGF+组和野生型组(9.2 vs 1.4 vs 2.9 个月，P= 0.001)。Shaw等[10]为明确NSCLC患者ALK融合基因对培美曲塞的有效率的影响，回顾性分析了美国、澳大利亚和意大利的387例晚期NSCLC患者。根据基因表达情况，分为ALK阳性组，121例；ALK、EGFR阴性组，266例，其中包括79例KRAS突变(KRAS突变组)，187例无KRAS突变(三阴性组)。70例ALK阳性的患者接受培美曲塞联合铂类治疗，中位PFS为7.3个月(95%CI 5.5～9.5)，51例ALK阳性的患者接受培美曲塞单药或培美曲塞联合其他药物治疗，中位PFS为5.5个月(95%CI 2.8～9.0)。ALK阴性的患者接受培美曲塞联合其他药物治疗，中位PFS较ALK+组患者短，其中KRAS突变组中位PFS为4.5个月，差异有统计学意义。进一步分析发现，培美曲塞联合铂类作为一线治疗的患者，PFS差异有统计学意义：ALK阳性组中位PFS为8.5个月，KRAS突变组中位PFS为4.1个月(P= 0.004)，三阴性组中位PFS为5.4个月(P= 0.018)。以上研究结果提示：ALK融合基因可能是培美曲塞疗效的预测指标，但ALK融合基因对培美曲塞疗效的影响仍需要大样本的随机临床试验进一步确定。

我们对51例晚期肺腺癌患者给予培美曲塞联合顺铂化疗。ALK+组的总有效率为46.15%，疾病控制率为92.31%，中位PFS为9.43个月；EGFR+组的总有效率为44.44%，疾病控制率为83.33%，中位PFS为6.18个月；野生型组的总有效率为35.00%，疾病控制率为70.00%，中位PFS为5.22个月。ALK+组的患者接受培美曲塞联合顺铂化疗疗效最好，结果与报道相符。EGFR+组与野生型组相比，疗效相近，差异无统计学意义。但本研究仍有不足：①收集的病例数比较少，应扩大病例数；②临床随访较单一，无法做到密切观察患者病情变化，而且患者复查时间因实际情况原因无法做到更精确，而且复查较简单，无法每次都行全身检查，全身其他部位的病情变化无法详细获得；③随访时间需延长，随访时间定为22个月，仅观察了无进展生存时间，未观察患者的总生存时间，应观察至患者因疾病死亡为止。结合本研究结果，晚期肺腺癌患者接受培美曲塞联合顺铂治疗，ALK+的患者疾病控制率较EGFR基因突变型及野生型患者更高，无进展生存期更长，EGFR基因突变型与野生型相比无明显差别。因此作者认为，ALK+的晚期肺腺癌患者在不能负担克唑替尼治疗的情况下，一线治疗药物可优先考虑培美曲塞。

综上所述，本研究提示，培美曲塞联合铂类治疗晚期肺腺癌患者，EML4-ALK融合基因的患者疾病控制率明显高于EGFR基因突变型及野生型患者，无进展生存时间较EGFR基因突变型及野生型患者明显延长。但这一结果仍需要更多前瞻性、大样本的随机对照研究进一步确定。

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Effect of relative gene status on the efficacy of pemetrexed in the treatment of patients with advanced lung adenocarcinoma

YURui-lian，LIHong-min，ANNing
(DepartmentofOncology，SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople’sHospital，Chengdu610072，China)

Objective To explore the curative effect of pemetrexed plus cis-platinum between advanced lung adenocarcinoma patients who had epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations and anaplastic lymphoma kinase (EML4-ALK) fusion gene and patients who had wild type EGFR but no EML4-ALK fusion gene.Methods Fifty-one patients with advanced lung adenocarcinoma were divided into three groups according to different gene status：ALK+group (n= 13)，EGFR+group (n= 18) and wild type group (n= 20). All the patients were treated with pemetrexed plus cis-platinum. The overall response rate，disease control rate (DCR) and progression free survival (PFS) were observed.Results In the 51 patients，the partial response rate (PR) was 41.18% (21/51)，DCR was 80.39% (41/51)，and the median of PFS was 6.63 months. DCR in the EML4-ALK+group was significantly higher than that in the other two groups (P< 0.05). PFS in the EML4-ALK+group was significantly longer than that in the other two groups(P< 0.05). There was no significant difference in PFS between the EGFR group and the wild type group.Conclusion DCR in the EML4-ALK+group was significantly higher than that in the other two groups. PFS in the EML4-ALK+group was longer than that in the EGFR gene mutation and wild type groups.

Lung adenocarcinoma；EGFR；EML4-ALK

R734.2

A

1672-6170(2016)06-0036-03

2015-12-10；

2016-09-18)