党夏（安徽省化工研究院，安徽合肥230041）



雷替曲塞合成工艺综述

党夏
（安徽省化工研究院，安徽合肥230041）

摘要：雷替曲塞被广泛用于治疗晚期结肠、直肠癌。按不同的起始原料对抗癌药物雷替曲塞的合成方法进行了总结。

关键词：雷替曲塞；合成工艺

1　前言

雷替曲塞（Raltitrexed，I），化学名N-［5-［N-［（3，4-二氢- 2-甲基- 4-氧- 6-喹唑啉基）-甲基］- N-甲氨基］- 2-噻吩基］- L-谷氨酸盐酸盐，是由英国的Rolay Marsden与捷利康（Zeneca）制药公司于二十世纪80年代末共同开发的一种抗肿瘤药物。它是一种叶酸衍生物，可以与腺苷合成酶（TS）结合而抑制其作用［1-3］。由于其具有胸腺嘧啶合成酶特异性的抑制作用，使体内无法产生去氧核糖核酸所需的物质胸腺嘧啶，导致癌细胞内的DNA无法进行复制，从而使癌细胞停止更新而死亡，因而被广泛用于治疗晚期结肠、直肠癌［1-3］。

2　雷替曲塞的合成

2.1以2-噻吩甲酸为起始原料

以2-噻吩甲酸为原料，经7步反应制得雷替曲塞是最早的合成工艺［4-5］。具体为：在三乙胺和叔丁醇存在条件下，2-噻吩甲酸（1）与叠氮磷酸二苯酯（DPPA）反应生成2-［N-（叔丁氧羰基）氨基］噻吩（2），然后与碘甲烷发生N-甲基化反应，再在正丁基锂、二异丙醇胺和干冰作用下发生羧化反应制得化合物（4），化合物（4）与L-谷氨酸二乙酯经缩合反应得到化合物（5），化合物（5）在三氟乙酸中脱保护后再与化合物（7）经取代反应生成化合物（8），最后水解制得雷替曲塞。反应历程如下：

此合成工艺历程冗长，且反应需要在无水条件下进行，反应条件苛刻，同时正丁基锂试剂价格昂贵［6］。鉴于上述原因，化学家们致力于研究一种反应条件温和、便于操作的雷替曲塞合成工艺。……