邢立凯，王 杰，张 勇，许 婕，陈 腾

上海中医药大学附属普陀医院普外科，上海 200062

华蟾素联合化疗治疗中晚期胃肠道肿瘤的Meta分析

邢立凯，王 杰，张 勇，许 婕，陈 腾

上海中医药大学附属普陀医院普外科，上海 200062

目的 系统回顾华蟾素联合化疗治疗中晚期胃肠道肿瘤的临床疗效与不良反应。方法 通过计算机检索Cochrane Library、PubMed、CNKI、SinoMed、维普、万方，纳入含华蟾素联合化疗治疗中晚期胃肠道肿瘤的随机对照研究(RCTs)，由2名评价者独立进行文献筛选、资料提取并交叉核对纳入的研究质量，对纳入的同质研究采用RevMan 5.3进行Meta分析。结果 共纳入19篇(胃癌16篇、结直肠癌3篇)RCTs，共1 319例患者，结果显示：在提高近期有效率、生存质量、缓解化疗引起的疼痛、Ⅲ～Ⅳ度白细胞降低、Ⅱ度及以上骨髓抑制、Ⅲ～Ⅳ度胃肠道反应方面华蟾素联合组优于单纯化疗组，差异有统计学意义(P<0.05)；但在提高生存率、缓解Ⅰ～Ⅱ度血小板减少方面，华蟾素联合化疗组与单纯化疗组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 华蟾素联合化疗治疗中晚期胃肠道肿瘤近期效果优于单纯化疗，但由于纳入文献质量较低，各研究化疗方法差异较大，尚需科学规范的、大样本、多中心、长期的RCTs进一步验证。

华蟾素；化疗；胃肠道肿瘤；随机对照试验

胃肠道肿瘤是危害人类健康的主要恶性肿瘤之一。近年来，随着人们生活习惯、饮食结构的改变，胃肠道肿瘤的发病率逐年上升。每年全球新发胃癌病例100余万，中国占42%，因胃癌死亡约80万，中国占35%，中国的胃癌发病率和死亡率是世界平均水平的2倍多[1]；同时，全球每年新发大肠癌患者高达93万，在我国每年新发病例高达13～16万人，患病率高达46.8/10万,成为中国三大癌症之一，其发病率正以4.2%的速度螺旋递增，远超2%的国际水平。由于其早期症状不明显，发现时已多为中晚期，超过57%的患者确诊时癌细胞已转移[2]，目前的主要治疗方法为手术切除，但一部分患者则失去了手术机会，或即使手术根除后仍需通过辅助化疗来提高患者的5年生存率。但是中晚期胃肠道肿瘤患者体质虚弱、营养不良、一般状况较差，无法耐受强烈的化疗治疗。而中西医结合治疗恶性肿瘤是我国特色的治疗方法之一。华蟾素是从中药干蟾皮经科学提取而成的，主要成分是华蟾蜍毒基和羟基华蟾毒基等，具有清热解毒、活血化瘀、软坚散结的作用，现代药理发现其可增强巨噬细胞的吞噬作用，提高免疫力，抑制肿瘤细胞DNA及RNA合成、提高痛阈及解痉、缓解肿瘤压迫或阻塞导致的局部水肿、疼痛及炎症反应，提高生存质量[2-4]。但是由于现有的研究均为小样本试验，缺乏说服力。本文旨在搜集20年来国内外相关临床随机对照研究(randomized controlled trails,RCTs)，对比华蟾素联合化疗与单纯化疗治疗胃肠肿瘤的临床疗效及不良反应情况，为华蟾素进一步临床推广提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索中文科技期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(SinoMed)、维普、万方、PubMed、Cochrane等数据库，手工检索癌症、肿瘤、中医学等相关杂志。检索年限为1994年-2015年。中文检索词为华蟾素(华蟾素注射液、口服片剂)、中晚期、胃肠道肿瘤(胃癌、胃间质瘤、胃淋巴瘤、残胃癌、胃部恶性肿瘤、胃嗜酸性肉芽肿、胃泌素瘤、胃底贲门癌、大肠癌、结肠癌、大肠腺癌、胃肠道类癌等)、随机、对照、临床试验；英文检索词为Cinobufotalin、advanced、gastrointestinal cancer、gastric cancer、colorectal cancer、randomized controlled trial等。

1.2 纳入标准 (1)研究方法：临床随机对照试验。(2)患者类型：① 性别不限，年龄18～80岁；② 经病理组织学或细胞学确诊为胃癌/直肠癌/结肠癌的患者；③ TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期，包括Ⅳ期胃肠道肿瘤不能手术者及开腹后不能切除者；④ 预计生存期3个月以上或生存质量KPS评分≥40分；⑤ 无严重心、肝、肾造血系统隐患，治疗前无化疗禁忌。(3)干预措施：治疗组为华蟾素联合化疗治疗，对照组单纯化疗。

1.3 排除标准 (1)伴有严重内科疾病及感染者；(2)研究中含有多个病种，未对病种进行统计分析者；(3)胃癌为转移病灶者；(4)重复发表的文章及存在明显数据错误的研究；(5)同一人群的重复研究。

1.4 结局指标 主要研究指标为近期疗效指标和远期疗效指标。近期疗效指标包括以下4项：① 近期有效率：按照WHO标准，有效率(%)=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%；② 生存质量：按Karnofsky(KPS)评分标准评价；③ 疼痛缓解率：疼痛缓解为CR(完全无痛)+PR(疼痛较给药前明显减轻)；④ 不良反应：包括骨髓抑制(白细胞下降及血小板减少)、胃肠道反应(包括腹泻、恶心呕吐)等。远期指标包括6个月、1年、2年的生存率。

1.5 质量评价 由2名研究员根据预定的纳入、排除标准单独进行质量评价，必要时联系原文献作者确定具体的实施过程，用Office Excel 2007对纳入研究的数据进行提取，并采用交叉核对方式，若遇分歧通过讨论或由第三方进行裁定。按照Cochrane系统评价员手册5.0.0版推荐的质量评价标准纳入，评价指标为：① 随机方法是否正确；② 是否采用盲法；③ 是否做到分配隐藏；④ 有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗分析(ITT)。以上4条判定标准均满足者，则提示该研究发生偏倚性较低，评为A级；若其中任何一条或多条质量评价标准仅部分满足(或不清楚)，则提示该研究存在中等偏倚的可能性，评为B级；若其中任何一条或多条不满足(未使用或不正确)，则提示该研究存在高度偏倚的可能性，评为C级。

1.6 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的Revman 5.3软件对数据进行Meta分析，采用χ2检验进行异质性分析，若P<0.1，I2≥50%，则有比较明显的异质性，首先分析导致异质性的原因，若由设计方案、测量方法、年龄、性别、疗程长短、病情轻重、对照选择等因素引起的异质性可用亚组分析，若经这些方法处理后，多个同类研究的结果仍存在异质性，采用校正后的随机效应模型(D-L法)计算合并OR值来进行分析；反之则采用固定效应模型(Peto法)合并统计结果。非连续变量结果采用相对危险度(RR)或比值比(OR)表示，效应量连续变量则用权重均差(WMD)表示，区间估计采用95%置信区间(95%CI)。若纳入足够多的研究，则进行漏斗图分析是否对称来判断是否存在发表性偏倚，P<0.05为差异有统计学意义。

图 1 研究纳入流程图Fig 1 Flow-process diagram of included studies

2 结果

2.1 文献检索结果 初检索出148篇文献，通过阅读文献标题及摘要、全文，排除动物实验、重复研究、综述等,最后符合纳入标准的RCTs共19篇[4-22](见图1)。实验实施地点均在中国，19篇RCTs的病程基本接近、过程基本相似。纳入研究基本情况、结局指标及不良反应情况如表1所示。

表 1 纳入研究的特点

Tab 1 The characteristics of included studies

纳入研究年份例数治疗组/对照组干预措施 治疗组 对照组结局指标陈国富等[5]201262/86华蟾素+卡培他滨卡培他滨近期有效率、生活质量、中期生存期、不良反应陈红民[6]200934/33华蟾素+TPF方案TPF方案近期有效率、中期生存期、不良反应崔平[7]200932/23华蟾素+FOLFOX方案FOLFOX方案近期有效率、生活质量(KPS评分)、不良反应郭翔宇等[8]201342/38华蟾素+FOLFOX6方案FOLFOX6方案近期有效率、KPS评分、不良反应、生存率国长军等[4]201143/43华蟾素+多烯他塞多烯他塞近期有效率、KPS评分、疼痛缓解率、不良反应卢传辉等[9]201431/31华蟾素+FOLFOX4方案FOLFOX4方案近期有效率、NK细胞、T细胞亚群马云等[10]201338/33华蟾素+DDP、5-FU、CFDDP、5-FU、CF近期有效率、生活质量、不良反应王为民等[11]201020/23华蟾素+FOLFOX4方案FOLFOX4方案近期有效率、生活质量、中期生存期、不良反应王玉华[12]200936/32华蟾素+FOLFOX4方案FOLFOX4方案近期有效率、症状缓解率、不良反应、肿瘤标记物辛力等[13]201455/55华蟾素+DDP、5-FUDDP、5-FU近期有效率、生存率、不良反应徐冬梅等[14]201530/30华蟾素卡培他滨卡培他滨近期有效率、生存质量、不良反应张瑞刚等[15]200443/43华蟾素+HCPT、CF、5-FUHCPT、CF、5-FU近期有效率、生存率、不良反应张阳等[16]200528/29华蟾素+L-OHP、CF、5-FUL-OHP、CF、5-FU近期有效率、生活质量、生存率、不良反应张长武等[17]200135/32华蟾素+EIF方案EIF方案近期有效率、不良反应张志强等[18]200630/30华蟾素+HCPTHCPT近期有效率、疼痛缓解率、生活质量、不良反应郑英兰等[19]200720/20华蟾素+UFTM/FAM方案UFTM/FAM方案生存期、生活质量、不良反应、肿瘤标志物、免疫指标周晖等[20]201418/17华蟾素+FOLFOX6方案FOLFOX6方案近期有效率、生活质量、不良反应朱为康等[21]201232/32华蟾素+CapeOX方案CapeOX方案近期有效率、生活质量、不良反应邹海萍等[22]201230/30华蟾素+EOF方案EOF方案近期有效率、生存率、不良反应

注：TPF方案：紫杉醇+顺铂+5-氟尿嘧啶；FOLFOX方案：草酸铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶；FOLFOX4方案：奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶；FOLFOX6方案：奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙；EIF方案：依托泊苷+亚叶酸钙+氟尿嘧啶；CapeOX方案：奥沙利铂+卡倍他滨；EOF方案：奥沙利铂+表柔比星+氟尿嘧啶；UFTM方案：优福啶+丝裂霉素。

2.2 纳入文献的质量 所纳入的文献均为随机设计的平行对照试验，未说明具体随机方法的有11篇[5，7，9，11-12，14，17，19-22]，抽签法1篇[6]，4篇[4，15-16，18]按住院顺序随机分组，3篇[8，10，13]按随机数字表法但均未详细描述随机序列的产生，所有试验均未描述分配隐藏的实施过程、是否实施盲法、是否进行ITT等。质量评价均为C级。

2.3 结局指标 18篇研究[4-18，20-22]采用世界卫生组织(WHO)实体瘤评价标准；12篇研究[4-5，7-8，10-11，14，16，18-21]采用Karnofsky(KPS)评分，7篇[6，11-12，15-16，19，22]评价生存率，13篇[5-7，10-15，17，20-22]评价胃肠道反应(腹泻、恶心呕吐)，13篇[5-7，10，12-13，15-17，19-22]评价骨髓抑制(白细胞数下降、血小板减少、血红蛋白减少)，2篇[4，18]评价疼痛缓解率，2篇[9，19]报道免疫学指标。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 近期有效率：18篇研究[4-18，20-22]比较了华蟾素联合化疗与单纯化疗治疗胃肠道肿瘤的有效率。各研究结果间无统计学异质性(I2=0，P=0.97)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：华蟾素联合化疗治疗中晚期胃肠道肿瘤的有效率高于单纯化疗，差异有统计学意义(OR=1.75，95%CI：1.38～2.21，P<0.001，见图2)。

图 2 近期有效率的森林图Fig 2 The forest plot of effective rates

2.4.2 生活质量：12篇研究[4-5，7-8，10-11，14，16，18-21]评价了KPS评分，但其中有4篇[8，11，18-19]采用的是治疗前后KPS变化的平均值，故只纳入8篇[4-5，7，10，14，16，20-21]文献进行分析。研究结果无统计学异质性(I2=0，P=0.74)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：华蟾素联合化疗治疗中晚期胃肠道肿瘤的生活质量高于单纯化疗，差异有统计学意义(OR=2.91，95%CI：2.01～4.20，P<0.001，见图3)。

图 3 生活质量的森林图Fig 3 The forest plot of the quality of life

图 4 生存率的森林图Fig 4 The forest plot of the survival rate

2.4.3 生存率：7篇研究[6，11-12，15-16，19，22]评价生存期，其中3篇[15-16，19]报道6个月、1年生存率，2篇[15-16]报道2年生存率，1篇[13]报道3年生存率，1篇[13]报道1个月生存率，3篇[5-6，11]报道中位生存期，1项[11]报道无病进展期。由图4可知，华蟾素联合化疗组与单纯化疗组生存率之间差异无统计学意义(1年、2年生存率:P均>0.05；6个月生存率：P=0.05)。

2.4.4 不良反应：(1)Ⅲ～Ⅳ度胃肠道反应：13篇[5-7，10-15，17，20-22]研究比较了华蟾素联合化疗与单纯化疗治疗胃肠道肿瘤的胃肠道不良反应发生率，其中3篇[7，17，21]研究可统计分析治疗后出现的Ⅲ～Ⅳ度腹泻，5篇[7，13，17，21-22]研究可统计分析治疗后出现的Ⅲ～Ⅳ度恶心呕吐。由图5可知：华蟾素联合化疗组与单纯化疗组腹泻的发生率差异无统计学意义(P=0.13)。恶心呕吐亚组发生率研究结果无统计学异质性(I2=0，P=0.67)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：华蟾素联合化疗组恶心呕吐的发生率低于单纯化疗组(OR=0.26，95%CI：0.14～0.50，P<0.001，见图5)。

图 5 Ⅲ～Ⅳ度胃肠道反应的森林图Fig 5 The forest plot of grade Ⅲ～Ⅳ gastrointestinal reaction

(2)Ⅱ度及以上骨髓抑制：3篇[6，10，12]研究比较了华蟾素联合化疗组与单纯化疗组骨髓抑制的发生率，但1篇[12]比较的是Ⅰ度骨髓抑制发生率。研究结果无统计学异质性(I2=0，P=0.42)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：华蟾素联合化疗组治疗中晚期胃肠道肿瘤骨髓抑制的发生率低于单纯化疗组，差异有统计学意义(OR=0.21，95%CI：0.10～0.45，P<0.001，见图6)。

图 6 Ⅱ度及以上骨髓抑制的森林图Fig 6 The forest plot of Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ degree myelosuppression

(3)Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少：9篇[5，7，13，15，17，19，20-22]研究比较了华蟾素联合化疗组与单纯化疗组的白细胞减少率，但有1篇[19]比较的是治疗前后白细胞变化的均值，1篇[5]白细胞减少未分期。故只有7篇[7,13,15,17,20-22]纳入研究。研究结果无统计学异质性(I2=0，P=0.88)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：华蟾素联合化疗组治疗中晚期胃肠道肿瘤白细胞减少的发生率低于单纯化疗组，差异有统计学意义(OR=0.33，95%CI：0.17～0.64，P<0.01，见图7)。

图 7 Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少的森林Fig 7 The forest plot of Ⅲ～Ⅳ degree leukopenia

(4)Ⅰ～Ⅱ度血小板减少：3篇研究[13，15，22]比较了华蟾素联合化疗组与单纯化疗组血小板减少的发生率，其中2篇[13,15]比较了Ⅰ～Ⅱ度血小板减少情况，1篇[22]比较了Ⅲ～Ⅳ度血小板减少情况。由图8可知，华蟾素联合化疗组治疗中晚期胃肠道肿瘤与单纯化疗组血小板减少的发生率相比，差异无统计学意义(OR=0.89,95%CI: 0.46～1.74,P=0.73)。

图 8 Ⅰ～Ⅱ度血小板减少的森林图Fig 8 The forest plot of Ⅰ～Ⅱ degree thrombocytopenia

(5)疼痛缓解率：2篇研究[4，18]比较了华蟾素联合化疗组与单纯化疗组的疼痛缓解率。研究结果无统计学异质性(I2=0，P=0.82)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示：华蟾素联合化疗组治疗中晚期胃肠道肿瘤的疼痛缓解率高于单纯化疗组，差异有统计学意义(OR=7.29，95%CI：3.42～15.52，P<0.001，见图9)。

图 9 疼痛缓解率的森林图Fig 9 The forest plot of relief of pain

2.5 发表性偏倚 将纳入文献近期疗效的有效率做倒漏斗图分析，由图可知，图不对称，表明可能存在阴性结果的试验未发现，存在发表性偏倚(见图10)。

图 10 发表性偏倚的漏斗图Fig 10 Analysis of the publish bias of funnel plot

3 讨论

本文采取Meta分析方法对19项华蟾素联合化疗治疗中晚期胃肠道肿瘤随机对照临床研究数据进行合并分析，结果表明华蟾素联合化疗组的有效率、生活质量、疼痛缓解率均高于对照组，且胃肠道反应(恶心呕吐)、骨髓抑制、白细胞减少的发生率较对照组少，表明这种联合使用方法是安全、有效的。但是华蟾素联合化疗组与单纯化疗组的6个月、1年、2年生存率相似，差异无统计学意义。

究其原因，可能尽管所有样本均为随机对照的临床实验，但是样本量小异质性依然存在：如研究样本的人口结构如年龄、性别、TNM分期、组织病理学类型、种族、营养状态等不统一；随访时间不同；化疗方案不一致，对于中晚期胃肠道肿瘤的治疗，目前尚缺乏统一的化疗标准。临床上常用的化疗药物方案有FOLFOX4、FOLFOX6、CapeOX、EIF、TPF等，药物有奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶、顺铂、羟基喜树碱等。赵海霞等[23]研究证明新辅助化疗可明显提高结直肠癌的手术成功率，保护患者括约肌功能，并延长生存时间。但由于中晚期胃肠肿瘤患者营养状况较差、体质虚弱合并疼痛，故不能耐受强烈的化疗。

在我国，中西医联合化疗治疗胃肠肿瘤已经成为临床上常用的治疗方案。大量实验证明：肿瘤患者的血液呈高凝状态。癌细胞周围有大量纤维蛋白堆积和血小板凝聚，而活血化瘀中药可以组织凝集，使癌细胞暴露，从而容易受到化疗药物和自身免疫的攻击[24]。《神农本草经》记载：“蟾蜍味辛寒，主邪气，破癥坚，血、痈肿、阴疮，服之不患热病”。华蟾素具有清热解毒、清毒止痛、破瘀散结的功效，与化疗联用起到“减毒增效”的作用。赵兴梅等[25-26]发现华蟾素通过调节多个基因和蛋白促进细胞凋亡；Yamada等[27]发现可能由于华蟾素含有多种成分，可在形态和功能上促进癌细胞分化，使癌细胞停滞在细胞周期的不同阶段，影响细胞周期发展；翟笑枫等[28]发现华蟾素通过影响内皮细胞周期血管内皮生长因子及表皮生长因子，抑制肿瘤血管形成，阻止肿瘤继续生长和转移；Kawazoe等[29]发现华蟾素可能通过调节Na+/K+-ATP酶PKC同工酶的活性及表达量，促进细胞凋亡。该系统分析也证实：华蟾素联合化疗可提高有效率、生活质量；缓解肿瘤压迫或阻塞导致的水肿、疼痛、炎症；减轻化疗导致的恶心呕吐、骨髓抑制、白细胞减少等症状。

但本Meta分析尚存在较多不足之处，如：① 文献检索未纳入未发现的阴性结果，有出现“假阳性”的可能；② 文献质量较低，虽纳入的文献均为RCTs，但部分随机方法不正确，未采用盲法、分配隐藏、记录失访及退出的病例，文献发表偏倚明显；③ 纳入研究采用的化疗方法不尽相同，增加了研究的临床异质性。但本研究的结果在目前尚无大规模多中心随机对照临床试验的情况下，对华蟾素联合化疗治疗中晚期胃肠道肿瘤的疗效与安全性提供了初步评价，有待今后更多的临床研究，特别是大样本RCTs进一步给予证实。

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(责任编辑：马 军)

Cinobufotalin combined with chemotherapy for the advanced gastrointestinal cancer: a Meta-analysis

XING Likai, WANG Jie, ZHANG Yong, XU Jie, CHEN Teng

Department of General Surgery, Putuo Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200062, China

Objective To evaluate the efficacy and safety of Cinobufotalin combined with chemotherapyvschemotherapy alone for the advanced gastrointestinal cancer (GC).Methods Cochrane Library, PubMed, CNKI, SinoMed, VIP, Wanfang datebase and some related journals were searched. Randomized controlled trails (RCTs) about Cinobufotalin combined with chemotherapy for the advanced GC were included. According to inclusion and exclusion criteria, two reviewers independently selected and assessed the included trials. The Cochrane Collaboration software RevMan 5.3 was used for Meta-analysis.Results A total of 19 RCTs which included 16 terms gastric cancer and 3 terms colorectal cancer were collected, 1 319 patients were included.Results of Meta-analysis demonstrated that Cinobufotalin combined with systematic chemotherapy was superior to chemotherapy alone in the treatment of the advanced GC in respect of effective rate, the quality of life, relief of pain, grade Ⅲ-Ⅳ leukopenia, the Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ degree myelosuppression and grade Ⅲ-Ⅳ gastrointestinal reaction (P<0.05). There were no statistical significances in improving survival rate and relieving Ⅰ-Ⅱ degree, thrombocytopenia between Cinobufotalin combined with systematic chemotherapy and chemotherapy alone (P>0.05). Conclusion Cinobufotalin is effective for the advanced GC. However, due to limited quantity and quality of the included studies, we can’t draw a firm conclusion about the efficacy of Cinobufotalin for GC.

Cinobufotalin; Chemotherapy; Gastrointestinal cancer; Randomized controlled trial

上海市普陀区卫生系统自主创新科研资助项目(2013PTKW002)

邢立凯，硕士，研究方向：胃肠道肿瘤的中西医结合防治。E-mail：xlk0618@126.com

陈腾，主任医师，博士，研究方向：胃肠道肿瘤的中西医结合防治。E-mail：tengchen8076@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.07.016

R735

A

1006-5709(2016)07-0779-08

2015-11-24