绝经后女性口服替勃龙5年子宫内膜细胞学变化

2016-06-18李绍云李洪燕赵海军

河北医药 2016年11期

关键词：细胞学安全性

李绍云　李洪燕　赵海军

100007　北京市第六医院(李绍云)；河北省石家庄市广安社区卫生服务中心(李洪燕) ；河北省石家庄市第四医院(赵海军)

·论著·

绝经后女性口服替勃龙5年子宫内膜细胞学变化

李绍云李洪燕赵海军

100007北京市第六医院(李绍云)；河北省石家庄市广安社区卫生服务中心(李洪燕) ；河北省石家庄市第四医院(赵海军)

【摘要】目的通过监测绝经后女性口服替勃龙5年子宫内膜细胞学变化，分析口服替勃龙治疗更年期综合征等疾病的安全性。方法选取2009年8月至2010年1月在北京市第六医院进行健康体检的901例绝经后女性以及2009年在北京市第六医院和石家庄市第四医院妇科内分泌门诊接受口服替勃龙治疗的903例绝经后女性，对比口服替勃龙的903例绝经后女性与常规进行体检的901例绝经后女性的子宫内膜细胞学检测结果，903例绝经后女性在口服替勃龙1～5年期间，每年在口服药物满整年时，进行子宫内膜细胞学检查，动态观察口服药物期间的子宫内膜细胞学变化以及子宫内膜癌变的风险指数变化。结果口服替勃龙的903例绝经后女性服药前与健康体检的901例女性的子宫内膜细胞学对比，差异无统计学意义(P>0.05)。903例口服替勃龙的绝经后女性，治疗1～5年期间子宫内膜的细胞学变化差异无统计学意义(P>0.05)。901例健康体检的女性与口服替勃隆5年的女性子宫内膜癌变的风险指数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论口服替勃龙治疗更年期综合征等疾病不会引起子宫内膜恶性变，从细胞学的角度研究，长期口服替勃龙是安全的。

【关键词】替勃龙；绝经后女性；子宫内膜；细胞学；安全性

绝经后女性由于雌激素撤退导致的更年期综合征令很多女性非常痛苦[1]，激素替代疗法成为提高绝经后女性生活质量的重要方法，缓解围绝经期综合征的症状发生概率，显著提高绝经后女性的生活质量，对治疗及减轻因绝经雌性激素缺乏造成的潮热、汗出、情绪低下等症状，以及预防骨质疏松等众多症状具有较好的临床价值。近年来，出现了很多激素替代疗法，推出了许多新药，但替勃龙(商品名利维爱，荷兰N·V·Organon公司生产)仍为很多女性所青睐，该药的代谢产物可以分别表现雌激素、孕激素和雄激素活性，说明了该药疗效可靠[2]。激素替代疗法是否会增加子宫内膜癌的发病风险，一直以来缺少详细的循证学依据。监测绝经后女性子宫内膜的细胞学变化，对评估子宫内膜的状态十分重要，而对正在进行激素替代治疗的绝经后女性是了解药物对子宫内膜影响的主要手段[3]。替勃龙作为一种具有组织特异性的HRT(激素替代疗法)药物，本身并没有生物活性[4]，研究证实，可以刺激子宫内膜增厚，但对口服5年替勃龙治疗的女性，子宫内膜增厚并没有超过临界值5 mm[5]。根据多年的实践经验，长期口服替勃龙不仅不会增加子宫肌瘤、子宫出血等不良反应[6]，也没有发现增加子宫内膜癌的病例，子宫内膜癌的风险指数也没有增加，我们从子宫内膜细胞学的角度研究长期口服替勃龙的安全性，报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2009年8月至2010年1月在北京市第六医院进行健康体检的901例绝经后女性以及2009年在北京市第六医院和石家庄市第四医院妇科内分泌门诊接受口服替勃龙治疗的903例绝经后女性，体检女性年龄56～62岁，平均年龄(59.23±3.15)岁；药物治疗女性年龄56～63岁，平均年龄(59.27±3.08)岁。健康体检的901例绝经后女性和接受药物治疗的对象已经排除了有子宫肌瘤、卵巢疾病，排除了乳腺癌等需要内分泌治疗的病例，均已经取出了节育环。在研究过程中，对已经发生其他疾病或者死亡的女性排除出研究对象。

1.2诊断标准[7]经过同一高年资医师阅片诊断，将子宫内膜细胞分为未见上皮内异常、良性增生性改变、不典型增生性改变、子宫内膜癌。绝经诊断[8]：闭经后2年没有来月经，视为闭经。

1.3获取子宫内膜细胞方法采用一次性子宫内膜细胞采集器(北京赛普九州公司生产)进行子宫内膜细胞收集，在受检者充分放松的前提下，先用探针测出宫腔的大小，然后将采集器经过宫颈轻轻插入宫腔底部，根据采集器上标出的刻度把握深入宫腔的深度，到达指定深度后，一手持采集器内心手柄固定不动，另一手持采集器外套管向后退释放采集环，平稳转动内芯，同时在宫腔内上下移动3次后，将外套管前推，把采集环收入外套管中，采集器退出宫腔后，再向前推采集环，释放出采集环时立即将附着在环上的细胞组织涂抹至备好的干净玻片上，95%乙醇固定，HE染色，进行细胞学检查。

1.4治疗方法替勃龙(商品名利维爱，荷兰N·V·Organon公司生产)2.5 mg，每周2次。

1.5子宫内膜癌变风险指数3分：每次或者每年阴道超声子宫内膜厚度平均<2 mm，每次或者每年子宫内膜细胞超过2倍体的异型细胞平均<2个；6分：每次或者每年阴道超声子宫内膜厚度平均在2～5 mm，每次或者每年子宫内膜细胞超过2倍体的异型细胞平均2～3个；9分：每次或者每年阴道超声子宫内膜厚度平均>5 mm，每次或者每年子宫内膜细胞超过2倍体的异型细胞平均>3个。

2结果

2.1口服替勃龙的903例绝经后女性服药前与健康体检的901例女性的子宫内膜细胞学对比口服替勃龙的903例绝经后女性服药前与健康体检的901例女性的子宫内膜细胞学比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　健康体检绝经后901例女性与口服替勃龙的903例女性

2.2口服替勃龙的绝经后女性服药1～5年期间子宫内膜细胞学监测口服替勃龙的绝经后女性服药1～5年期间，每年进行子宫内膜细胞学检查，并与前一年进行对比，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2～5。

表2　903例口服替勃龙人群每年子宫内膜细胞学的监测结果　例(%)

表3　903例口服替勃龙人群每年子宫内膜细胞学的监测结果　例(%)

2.3健康体检绝经后901例女性与口服替勃龙的903例女性子宫内膜癌变风险指数比较口服替勃龙

表4　903例口服替勃龙人群每年子宫内膜细胞学的监测结果　例(%)

表5　903例口服替勃龙人群每年子宫内膜细胞学的监测结果　例(%)

1～5年期间，903例绝经后女性子宫内膜癌变风险指数与健康体检绝经后901例女性比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6　健康体检绝经后901例女性与口服替勃龙的903例

3讨论

绝经后女性卵巢功能逐渐衰退，雌激素和孕激素分泌迅速减少，这使得女性植物神经系统功能发生紊乱，伴随出现一系列临床表现如潮热、盗汗、失眠、心悸、紧张、烦躁，很多女性容易受刺激激动，记忆力下降，体力下降，对工作不感兴趣，阴道干涩，性欲减退，由于骨质疏松也会出现腰腿疼痛等[9]。替勃龙有雌激素、孕激素和雄激素三种作用，在享受雌激素治疗的同时，也补充了适量的孕激素和雄激素，这使得长期口服该药，不至于发生严重的激素平衡失调[10]。此外，替勃龙本身没有生物活性，其代谢产物3α-OH和3β-OH可以与雌激素受体结合而发生雌激素样效果，代谢产物σ4异构体可以与孕激素受体和雄激素受体结合，发挥孕激素和雄激素样作用。临床研究证实，口服替勃龙1.25 mg，1次/d，围绝经期女性的更年期综合征症状12周内就能明显改善，尤其是潮热、盗汗等血管舒缩功能失调表现得到缓解，失眠、烦躁等精神症状好转，泌尿和生殖道萎缩的表现改变，极大提高了围绝经期女性的生活质量[11]。药理学研究也表明，口服替勃龙2.5 mg,每周2次，半年内可以显著提高血清雌二醇水平，降低促卵泡素水平，使机体内分泌失调有效纠正[12]。

绝经后女性使用激素替代疗法的安全性一直是临床争论的焦点[13]。不管是替勃龙还是倍美力，都会不同程度导致子宫内膜增厚，但增厚的子宫内膜是否会成为子宫内膜癌的癌前病变，需要通过子宫内膜细胞学检查等病理检查确定。一般认为，发现有不典型增生的子宫内膜细胞，考虑是癌前病变，必须采取积极的干预措施，所以，在进行激素替代疗法的过程中，监测子宫内膜细胞的变化，有助于对药物的副作用进行评估。子宫内膜细胞学检查相对于诊断性刮宫和宫腔镜检查具有更多的优势[14]:(1)有创操作容易导致疼痛、出血、子宫穿孔、宫腔感染、宫腔粘连等，不适合大规模普查。(2)宫腔镜检查在膨宫过程中，还有可能使癌细胞随灌流介质经输卵管进入腹腔或经淋巴血管转移。(3)尽管有创检查的准确性高，但早期诊断的关键是看子宫内膜细胞的异型性比例，以及细胞内染色体多倍体比率的高低，因此，有创检查不如细胞学检查更实用[15]。此外，经阴道超声对子宫内膜厚度的检查也是无创的，但存在效能低、标准判断不统一等问题。综合分析早期筛查子宫内膜癌的手段，细胞学检查还是最有价值的，所以，评估激素替代疗法使增厚子宫内膜癌变的风险，细胞学检查是合理、可靠、方便的手段。

子宫内膜癌是女性最常见的生殖系统恶性肿瘤，内膜癌的发生与雌激素过度刺激而没有孕激素的诱导分化作用相拮抗有关[16]。孕激素能够逆转雌激素引起的子宫过度增生，而替勃龙在不同组织中表现不同的效应，在脑、骨、泌尿生殖道表现雌激素效应，在乳腺和子宫内膜却不表现雌激素的刺激作用[17]。替勃龙特殊的化学结构和代谢产物，可在女性体内产生孕激素和雄激素样作用，限制子宫内膜的增殖，被认为是第一个用于激素治疗的有组织选择性、具有雌激素活性的甾体激素[18]。虽然接受治疗的女性选择使用小剂量药物治疗，会导致不规则阴道出血的发生率提高，但停药3个周期后均可恢复至绝经期水平。所有出血女性停药后症状消失，即使再次治疗也无症状重复出现，表明替勃龙药物对符合应用指征的绝经期女性可能会造成阴道不规则出血，但对子宫内膜安全性没有影响。药物引起不规则阴道出血发生后应考虑停药观察，或给予止血治疗，症状均可得到缓解[19,20]。出现阴道不规则出血并伴有子宫内膜轻度增厚的女性是否可以原剂量持续治疗值得商榷。能够接受子宫内膜检查的女性应建议进行相关检查，如诊断性刮宫或官腔镜检查，排除应用药物禁忌证存在的可能。

通过子宫内膜细胞学检查评估替勃龙治疗过程中对子宫内膜细胞学变化的影响，将会为很多正在使用替勃龙进行治疗的女性提供科学依据，本研究说明，口服替勃龙治疗更年期综合征等疾病不会引起子宫内膜恶性变，不会增加子宫内膜癌变的风险指数，服药1～5年期间，与健康体检的女性相比，差异无统计学意义(P>0.05)，所以，从细胞学的角度研究，长期口服替勃龙是安全的。

参考文献

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3李巧香.绝经后妇女子宫内膜病变的特点及高危因素.中国妇幼保健,2015,30：1170-1172.

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7赵健.子宫内膜细胞学诊断系统.中国生育健康杂志，2006，17：6-8.

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11瞿妙哥.绝经后长期小剂量激素替代疗法对子宫的影响.中国医药导报，2010，7：35-36.